Um ensaio clínico de ambrisentana e tadalafila na hipertensão arterial pulmonar associada à esclerose sistêmica (ATPAHSS)

A Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) inclui um grupo heterogêneo de entidades clínicas que compartilham características clínicas e patológicas semelhantes que foram subcategorizadas como HAP idiopática (HAPI, anteriormente conhecida como "hipertensão pulmonar primária" ou HPP), HAP familiar, hipertensão pulmonar relacionada ao tecido conjuntivo doenças (como esclerose sistêmica), hipertensão portopulmonar e hipertensão pulmonar relacionada à infecção pelo HIV, drogas e toxinas (10). A HAP é clinicamente definida por uma pressão arterial pulmonar média em repouso ≥ 25 mmHg e pressão de oclusão da artéria pulmonar ≤ 15 mmHg na ausência de doença cardíaca esquerda, doença pulmonar parenquimatosa subjacente, doença tromboembólica ou outras causas de hipertensão pulmonar.

A HAP caracteriza-se por aumento da resistência vascular pulmonar devido ao remodelamento e oclusão das arteríolas pulmonares. Se não for tratada, a HAP leva irremediavelmente à hipertrofia do ventrículo direito (VD), sobrecarga de pressão e dilatação, resultando em morte em 2 a 3 anos (11). Nas últimas duas décadas, considerou-se que a integridade da função do VD, e não o grau de lesão vascular pulmonar, é o principal determinante dos sintomas e da mortalidade em pacientes com HAP. A disfunção do VD no momento da apresentação, refletida por uma elevação da pressão atrial direita (PAD), a presença de derrame pericárdico ou débito cardíaco (DC) reduzido, é um poderoso prognóstico de morte (12).

As terapias atuais para HAP consistem em análogos da prostaciclina, antagonistas do receptor de endotelina (ETRA) e inibidores da fosfodiesterase tipo V (PDE V) (13). Todos demonstraram ser eficazes na melhoria da capacidade de exercício medida pelo 6 MWD em ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo de curto prazo (12 a 16 semanas). No entanto, a resposta clínica é altamente variável e a mortalidade permanece alta (14). Além disso, a maioria dos indivíduos inscritos nesses estudos teve HAPI. Nos últimos 10 anos, o Programa de Hipertensão Pulmonar Johns Hopkins e o Centro de Esclerodermia trabalharam em estreita colaboração para abordar o desafio clínico assustador da HAP associada à esclerodermia ou esclerose sistêmica (PAH-SSc). Trabalhos anteriores do nosso grupo (15;16) e de outros (17-19) demonstraram claramente um prognóstico marcadamente pior na HAP-SSc em comparação com a HAPI, apesar dos tratamentos semelhantes. Um achado intrigante e consistente ao comparar esses dois grupos é que, enquanto a mPAP é, em média, menor na HAP-SSc, os marcadores de disfunção do VD (p. CO e PAR) são semelhantes, levantando a possibilidade de resposta mal-adaptativa do VD à sobrecarga de pressão e/ou doença miocárdica intrínseca. As terapias atuais para HAP visam vias que foram implicadas na remodelação da vasculatura pulmonar (VP). No entanto, não há evidências claras de que essas terapias tenham alterado a remodelação da VP e/ou VD ou tenham oferecido efeitos benéficos significativos em pacientes com HAP-SSc, nos quais a mortalidade permanece extremamente alta. Além disso, seus efeitos na disfunção do VD e na interação VD-PV permanecem pouco caracterizados.

Nossa hipótese é que a melhora na HAP-SSc só será alcançada com terapia direcionada diretamente à disfunção VD-PV. O sildenafil e o tadalafil inibem a fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) que é abundante no pulmão e é a principal enzima responsável pela hidrólise do monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). O aumento resultante no cGMP provavelmente medeia as ações relaxantes e anti-hipertróficas do óxido nítrico e dos peptídeos natriuréticos nos tecidos vasculares e exerce uma ação anti-hipertrófica direta no músculo cardíaco, conforme demonstrado em experimentos preliminares convincentes realizados por investigadores do Hopkins Scientific financiado pelo NHLBI Centro de Pesquisa Clinicamente Orientada (SCCOR) em Doença Vascular Pulmonar. Nesses experimentos, o sildenafil foi capaz de prevenir e reverter a hipertrofia e disfunção do VD em modelo de bandagem da artéria pulmonar, semelhante aos seus efeitos no ventrículo esquerdo com a bandagem aórtica (20), indicando ação benéfica direta na remodelação do VD.

Tanto o sildenafil (21) como o tadalafil (22) demonstraram ser eficazes na HAP e são aprovados pela FDA para esta indicação. Os antagonistas dos receptores de endotelina, bosentan (23) e ambrisentan (24), também são rotulados pela FDA para esta indicação e representam opções alternativas para terapia oral de HAP (25). Um pequeno estudo randomizado comparando sildenafil com bosentana sugeriu que o sildenafil foi superior na redução da massa do VD e na melhora da capacidade de exercício em pacientes com HAP (26). Recentemente, foram apresentados os resultados de um grande estudo multicêntrico randomizado e controlado da terapia com tadalafil para HAP. Os dados indicam que, semelhante ao sildenafil, o tadalafil em doses de 20 e 40 mg por dia melhorou a capacidade de exercício. Além disso, tadalafil 40 mg por dia melhorou a hemodinâmica pulmonar, a qualidade de vida e reduziu a incidência de piora clínica.

Este estudo tem como objetivo comparar os efeitos da terapia de combinação inicial com tadalafil e ambrisentan na HAP-SSc na RVP e na massa do VD. Ele também avaliará novos marcadores da função do VD por ressonância magnética cardíaca e ecocardiografia, bem como os parâmetros convencionais, incluindo 6 MWD e classe funcional. O estudo é único porque incluirá apenas pacientes com HAP-SSc, o subgrupo de HAP com os piores resultados e terá uma duração consideravelmente mais longa (36 semanas) do que os estudos anteriores.