En klinisk prövning av ambrisentan och tadalafil vid pulmonell arteriell hypertoni associerad med systemisk skleros (ATPAHSS)

Pulmonell arteriell hypertension (PAH) inkluderar en heterogen grupp av kliniska enheter som delar liknande kliniska och patologiska egenskaper som har subkategoriserats som idiopatisk PAH (IPAH, tidigare känd som "primär pulmonell hypertension" eller PPH), familjär PAH, pulmonell hypertoni relaterad till bindväv. sjukdomar (såsom systemisk skleros), portopulmonell hypertoni och pulmonell hypertension relaterade till HIV-infektion, läkemedel och toxiner (10). PAH definieras kliniskt av ett genomsnittligt lungartärtryck i vila ≥ 25 mmHg och pulmonellartärkiltryck ≤ 15 mmHg i frånvaro av vänster hjärtsjukdom, underliggande parenkymal lungsjukdom, tromboembolisk sjukdom eller andra orsaker till pulmonell hypertoni.

PAH kännetecknas av ökat pulmonellt vaskulärt motstånd på grund av ombyggnad och ocklusion av lungarteriolerna. Om den inte behandlas leder PAH oåterkalleligt till högerkammarhypertrofi (RV), trycköverbelastning och utvidgning som leder till dödsfall inom 2-3 år (11). Under de senaste två decennierna har det insetts att integriteten hos RV-funktionen, snarare än graden av pulmonell vaskulär skada, är den huvudsakliga bestämningsfaktorn för symtom och dödlighet hos patienter med PAH. RV-dysfunktion vid tidpunkten för presentationen, vilket återspeglas av en höjning av höger förmakstryck (RAP), närvaron av perikardiell utgjutning eller minskad hjärtminutvolym (CO), är en kraftfull prognostator för döden (12).

Nuvarande PAH-terapier består av prostacyklinanaloger, endotelinreceptorantagonister (ETRA) och fosfodiesteras typ V (PDE V)-hämmare (13). Alla har visat sig vara effektiva för att förbättra träningskapaciteten mätt med 6 MWD i kortsiktiga (12 - 16 veckor) randomiserade, placebokontrollerade kliniska prövningar. Det kliniska svaret är dock mycket varierande och dödligheten är fortsatt hög (14). Dessutom har majoriteten av försökspersonerna som är inskrivna i dessa prövningar haft IPAH. Under de senaste 10 åren har Johns Hopkins Pulmonary Hypertension Program och Scleroderma Center arbetat nära för att ta itu med den skrämmande kliniska utmaningen med PAH i samband med sklerodermi eller systemisk skleros (PAH-SSc). Tidigare arbete från vår grupp (15;16) och andra (17-19) har tydligt visat en markant sämre prognos vid PAH-SSc jämfört med IPAH trots liknande behandlingar. En spännande och konsekvent upptäckt när man jämför dessa två grupper är att medan mPAP i genomsnitt är lägre i PAH-SSc, markörer för RV-dysfunktion (t.ex. CO och RAP) liknar varandra, vilket ökar risken för maladaptivt RV-svar på trycköverbelastning och/eller inneboende myokardsjukdom. Nuvarande PAH-terapier är inriktade på vägar som har varit inblandade i ombyggnaden av lungkärlsystemet (PV). Det finns dock inga tydliga bevis för att dessa terapier har förändrat PV- och/eller RV-ombyggnad eller erbjudit signifikanta fördelaktiga effekter hos patienter med PAH-SSc hos vilka dödligheten fortfarande är mycket hög. Dessutom förblir deras effekter på RV-dysfunktion och RV-PV-interaktion dåligt karakteriserade.

Vi antar att förbättring av PAH-SSc endast kommer att uppnås med terapi som är direkt inriktad på RV-PV-dysfunktion. Sildenafil och tadalafil hämmar fosfodiesteras typ 5 (PDE5) som finns rikligt i lungorna och är det huvudsakliga enzymet som ansvarar för cyklisk guanosinmonofosfat (cGMP) hydrolys. Den resulterande ökningen av cGMP förmedlar sannolikt de avslappnande och antihypertrofiska effekterna av kväveoxid och natriuretiska peptider i vaskulära vävnader, och utövar en direkt antihypertrofisk effekt på hjärtmuskeln, vilket demonstrerats i övertygande preliminära experiment av utredare från det NHLBI-finansierade Hopkins Scientific Center of Clinically Oriented Research (SCCOR) in Pulmonary Vascular Disease. I dessa experiment kunde sildenafil förebygga och vända RV-hypertrofi och dysfunktion i en modell av lungartärbanding, liknande dess effekter på vänster kammare med aortabanding (20), vilket tyder på en direkt fördelaktig verkan på RV-ombyggnad.

Både sildenafil (21) och tadalafil (22) har visat sig vara effektiva mot PAH och är FDA-godkända för denna indikation. Endotelinreceptorantagonisterna, bosentan (23) och ambrisentan (24), är också FDA-märkta för denna indikation och representerar alternativa alternativ för oral behandling av PAH (25). En liten randomiserad studie som jämförde sildenafil med bosentan antydde att sildenafil var överlägset när det gäller att minska RV-massan och förbättra träningskapaciteten hos patienter med PAH (26). Nyligen har resultaten av en stor randomiserad, kontrollerad multicenterstudie av tadalafilbehandling för PAH presenterats. Data indikerar att tadalafil i doser på 20 och 40 mg per dag, i likhet med sildenafil, förbättrade träningskapaciteten. Dessutom förbättrade tadalafil 40 mg per dag pulmonell hemodynamik, livskvalitet och minskade förekomsten av klinisk försämring.

Denna studie syftar till att jämföra effekterna av förhandskombinationsbehandling med tadalafil och ambrisentan i PAH-SSc på PVR och RV-massa. Den kommer också att bedöma nya markörer för RV-funktion genom hjärt-MR och ekokardiografi, såväl som de konventionella effektmåtten, inklusive 6 MWD och funktionell klass. Studien är unik genom att den endast kommer att inkludera PAH-SSc-patienter, PAH-undergruppen med de sämsta resultaten och kommer att vara betydligt längre (36 veckor) än tidigare studier.