Badanie kliniczne ambrisentanu i tadalafilu w tętniczym nadciśnieniu płucnym związanym z twardziną układową (ATPAHSS)

Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH) obejmuje heterogenną grupę jednostek klinicznych o podobnych cechach klinicznych i patologicznych, które zostały sklasyfikowane jako idiopatyczne PAH (IPAH, wcześniej znane jako „pierwotne nadciśnienie płucne” lub PPH), rodzinne PAH, nadciśnienie płucne związane z tkanką łączną choroby (takie jak twardzina układowa), nadciśnienie wrotno-płucne i nadciśnienie płucne związane z zakażeniem wirusem HIV, lekami i toksynami (10). PAH definiuje się klinicznie jako średnie spoczynkowe ciśnienie w tętnicy płucnej ≥ 25 mmHg i ciśnienie zaklinowania w tętnicy płucnej ≤ 15 mmHg przy braku choroby lewego serca, współistniejącej choroby miąższu płuc, choroby zakrzepowo-zatorowej lub innych przyczyn nadciśnienia płucnego.

PAH charakteryzuje się zwiększonym oporem naczyniowym płuc w wyniku przebudowy i niedrożności tętniczek płucnych. Nieleczony PAH prowadzi nieodwracalnie do przerostu prawej komory (RV), przeciążenia ciśnieniowego i rozstrzeni prowadzącej do śmierci w ciągu 2-3 lat (11). Przez ostatnie dwie dekady uznano, że integralność funkcji RV, a nie stopień uszkodzenia naczyń płucnych, jest głównym wyznacznikiem objawów i śmiertelności u pacjentów z PAH. Dysfunkcja RV w chwili zgłoszenia, przejawiająca się podwyższeniem ciśnienia w prawym przedsionku (RAP), obecnością wysięku osierdziowego lub obniżonym rzutem serca (CO), jest silnym czynnikiem prognostycznym zgonu (12).

Obecne terapie PAH obejmują analogi prostacyklin, antagonistów receptora endoteliny (ETRA) oraz inhibitory fosfodiesterazy typu V (PDE V) (13). Wszystkie okazały się skuteczne w poprawie wydolności wysiłkowej mierzonej za pomocą 6 MWD w krótkoterminowych (12-16 tygodni) randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych. Jednak odpowiedź kliniczna jest bardzo zmienna, a śmiertelność pozostaje wysoka (14). Co więcej, większość pacjentów włączonych do tych badań miała IPAH. W ciągu ostatnich 10 lat Johns Hopkins Pulmonary Hypertension Program i Scleroderma Center ściśle współpracowali, aby sprostać trudnemu wyzwaniu klinicznemu, jakim jest PAH związane z twardziną układową lub twardziną układową (PAH-SSc). Wcześniejsza praca naszej grupy (15;16) i innych (17-19) wyraźnie wykazała znacznie gorsze rokowanie w PAH-SSc w porównaniu z IPAH pomimo podobnego leczenia. Intrygującym i spójnym odkryciem przy porównaniu tych dwóch grup jest to, że podczas gdy mPAP jest średnio niższy w PAH-SSc, markery dysfunkcji RV (np. CO i RAP) są podobne, co zwiększa prawdopodobieństwo nieprawidłowej odpowiedzi RV na przeciążenie ciśnieniowe i/lub wrodzoną chorobę mięśnia sercowego. Obecne terapie PAH są ukierunkowane na szlaki zaangażowane w przebudowę układu naczyniowego płuc (PV). Nie ma jednak jednoznacznych dowodów na to, że te terapie zmieniły przebudowę PV i/lub RV lub przyniosły istotne korzystne efekty u pacjentów z PAH-SSc, u których śmiertelność pozostaje niezwykle wysoka. Ponadto ich wpływ na dysfunkcję RV i interakcję RV-PV pozostaje słabo poznany.

Stawiamy hipotezę, że poprawę w PAH-SSc można osiągnąć jedynie za pomocą terapii bezpośrednio ukierunkowanej na dysfunkcję RV-PV. Sildenafil i tadalafil hamują fosfodiesterazę typu 5 (PDE5), która jest liczna w płucach i jest głównym enzymem odpowiedzialnym za cykliczną hydrolizę monofosforanu guanozyny (cGMP). Wynikający z tego wzrost cGMP prawdopodobnie pośredniczy w zwiotczającym i przeciwprzerostowym działaniu tlenku azotu i peptydów natriuretycznych w tkankach naczyniowych oraz wywiera bezpośrednie działanie przeciwprzerostowe na mięsień sercowy, co wykazano w przekonujących wstępnych eksperymentach przeprowadzonych przez badaczy z finansowanego przez NHLBI Hopkins Scientific Centrum Badań Zorientowanych Klinicznie (SCCOR) w chorobach naczyń płucnych. W tych eksperymentach sildenafil był w stanie zapobiegać i odwracać przerost i dysfunkcję RV w modelu prążkowania tętnicy płucnej, podobnie jak jego wpływ na lewą komorę z pasmem aorty (20), co wskazuje na bezpośrednie korzystne działanie na przebudowę RV.

Wykazano, że zarówno sildenafil (21), jak i tadalafil (22) są skuteczne w PAH i zostały zatwierdzone przez FDA do tego wskazania. Antagoniści receptora endoteliny, bozentan (23) i ambrisentan (24), są również znakowani przez FDA dla tego wskazania i stanowią alternatywne opcje doustnej terapii PAH (25). Niewielkie randomizowane badanie porównujące syldenafil z bozentanem sugerowało, że sildenafil skuteczniej zmniejszał masę RV i poprawiał wydolność wysiłkową u pacjentów z PAH (26). Niedawno przedstawiono wyniki dużego, wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania nad terapią PAH tadalafilem. Dane wskazują, że podobnie jak sildenafil, tadalafil w dawkach 20 i 40 mg na dobę poprawia wydolność wysiłkową. Ponadto tadalafil w dawce 40 mg na dobę poprawiał hemodynamikę płuc, jakość życia i zmniejszał częstość pogorszenia stanu klinicznego.

Niniejsze badanie ma na celu porównanie wpływu wstępnej terapii skojarzonej z tadalafilem i ambrisentanem w PAH-SSc na PVR i masę RV. Oceni również nowe markery funkcji RV za pomocą MRI serca i echokardiografii, a także konwencjonalne punkty końcowe, w tym 6 MWD i klasę czynnościową. Badanie jest wyjątkowe, ponieważ obejmie tylko pacjentów z PAH-SSc, podgrupę PAH z najsłabszymi wynikami i będzie trwało znacznie dłużej (36 tygodni) niż poprzednie badania.