Klinická studie ambrisentanu a tadalafilu u plicní arteriální hypertenze spojené se systémovou sklerózou (ATPAHSS)

Plicní arteriální hypertenze (PAH) zahrnuje heterogenní skupinu klinických jednotek sdílejících podobné klinické a patologické rysy, které byly podkategorizovány jako idiopatická PAH (IPAH, dříve známá jako „primární plicní hypertenze“ nebo PPH), familiární PAH, plicní hypertenze související s pojivovou tkání onemocnění (jako je systémová skleróza), portopulmonální hypertenze a plicní hypertenze související s infekcí HIV, léky a toxiny (10). PAH je klinicky definována klidovým středním tlakem v plicnici ≥ 25 mmHg a tlakem v zaklínění plicnice ≤ 15 mmHg při absenci onemocnění levého srdce, základního parenchymálního onemocnění plic, tromboembolické choroby nebo jiných příčin plicní hypertenze.

PAH je charakterizována zvýšenou plicní vaskulární rezistencí v důsledku remodelace a okluze plicních arteriol. Neléčená vede PAH nenávratně k hypertrofii pravé komory (RV), tlakovému přetížení a dilataci vedoucí ke smrti během 2–3 let [11]. V posledních dvou desetiletích se uznává, že hlavním určujícím faktorem symptomů a mortality u pacientů s PAH je spíše integrita funkce pravé komory než stupeň poškození plicních cév. Dysfunkce pravé komory v době projevu, jak se projevuje zvýšením tlaku v pravé síni (RAP), přítomností perikardiálního výpotku nebo sníženého srdečního výdeje (CO), je silným prognostikem smrti (12).

Současné terapie PAH se skládají z analogů prostacyklinu, antagonistů endotelinového receptoru (ETRA) a inhibitorů fosfodiesterázy typu V (PDE V) (13). Všechny se ukázaly jako účinné při zlepšování cvičební kapacity měřené pomocí 6 MWD v krátkodobých (12 - 16 týdnů) randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích. Klinická odpověď je však vysoce variabilní a mortalita zůstává vysoká (14). Navíc většina subjektů zařazených do těchto studií měla IPAH. Během posledních 10 let program Johns Hopkins Pulmonary Hypertension Program a Scleroderma Center úzce spolupracovaly na řešení skličujícího klinického problému PAH spojeného se sklerodermií nebo systémovou sklerózou (PAH-SSc). Předchozí práce naší skupiny (15;16) a dalších (17-19) jasně prokázaly výrazně horší prognózu u PAH-SSc ve srovnání s IPAH navzdory podobné léčbě. Zajímavým a konzistentním zjištěním při srovnání těchto dvou skupin je, že zatímco mPAP je v průměru nižší u PAH-SSc, markery dysfunkce RV (např. CO a RAP) jsou podobné, což zvyšuje možnost maladaptivní reakce RV na tlakové přetížení a/nebo vnitřní onemocnění myokardu. Současné terapie PAH se zaměřují na dráhy, které se podílejí na remodelaci plicní vaskulatury (PV). Neexistují však žádné jasné důkazy, že tyto terapie změnily remodelaci PV a/nebo RV nebo nabízely významné příznivé účinky u pacientů s PAH-SSc, u nichž mortalita zůstává mimořádně vysoká. Navíc jejich účinky na dysfunkci RV a interakci RV-PV zůstávají špatně charakterizovány.

Předpokládáme, že zlepšení PAH-SSc bude dosaženo pouze terapií přímo cílenou na dysfunkci RV-PV. Sildenafil a tadalafil inhibují fosfodiesterázu typu 5 (PDE5), která se hojně vyskytuje v plicích a je hlavním enzymem odpovědným za hydrolýzu cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP). Výsledné zvýšení cGMP pravděpodobně zprostředkovává relaxační a antihypertrofické účinky oxidu dusnatého a natriuretických peptidů ve vaskulárních tkáních a má přímý antihypertrofický účinek na srdeční sval, jak bylo prokázáno v přesvědčivých předběžných experimentech výzkumníků Hopkins Scientific financovaných NHLBI Centrum klinicky orientovaného výzkumu (SCCOR) v oblasti plicních cévních onemocnění. V těchto experimentech byl sildenafil schopen zabránit a zvrátit hypertrofii a dysfunkci RV v modelu pruhování plicní arterie, podobně jako jeho účinky na levou komoru s pruhováním aorty (20), což ukazuje na přímý prospěšný účinek na remodelaci RV.

Sildenafil (21) i tadalafil (22) byly prokázány jako účinné u PAH a jsou pro tuto indikaci schváleny FDA. Antagonisté endotelinových receptorů, bosentan (23) a ambrisentan (24), jsou pro tuto indikaci rovněž značeni FDA a představují alternativní možnosti perorální léčby PAH (25). Malá randomizovaná studie srovnávající sildenafil s bosentanem naznačila, že sildenafil je lepší při redukci hmoty RV a zlepšení zátěžové kapacity u pacientů s PAH (26). Nedávno byly prezentovány výsledky velké multicentrické randomizované, kontrolované studie léčby PAH tadalafilem. Data naznačují, že podobně jako sildenafil i tadalafil v dávkách 20 a 40 mg denně zlepšil zátěžovou kapacitu. Tadalafil v dávce 40 mg denně navíc zlepšil plicní hemodynamiku, kvalitu života a snížil výskyt klinického zhoršení.

Tato studie si klade za cíl porovnat účinky úvodní kombinované terapie s tadalafilem a ambrisentanem u PAH-SSc na objem PVR a RV. Bude také hodnotit nové markery funkce RV pomocí srdeční MRI a echokardiografie, stejně jako konvenční koncové body, včetně 6 MWD a funkční třídy. Studie je jedinečná v tom, že bude zahrnovat pouze pacienty s PAH-SSc, což je podskupina PAH s nejhoršími výsledky, a bude trvat podstatně déle (36 týdnů) než předchozí studie.