Een klinisch onderzoek van Ambrisentan en Tadalafil bij pulmonale arteriële hypertensie geassocieerd met systemische sclerose (ATPAHSS)

Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) omvat een heterogene groep van klinische entiteiten die vergelijkbare klinische en pathologische kenmerken delen die zijn onderverdeeld in idiopathische PAH (IPAH, voorheen bekend als "primaire pulmonale hypertensie" of PPH), familiale PAH, pulmonale hypertensie gerelateerd aan bindweefsel ziekten (zoals systemische sclerose), portopulmonale hypertensie en pulmonale hypertensie gerelateerd aan HIV-infectie, medicijnen en toxines (10). PAH wordt klinisch gedefinieerd door een rustgemiddelde pulmonale arteriële druk ≥ 25 mmHg en pulmonale arteriële wigdruk ≤ 15 mmHg bij afwezigheid van linker hartziekte, onderliggende parenchymale longziekte, trombo-embolische ziekte of andere oorzaken van pulmonale hypertensie.

PAH wordt gekenmerkt door verhoogde pulmonale vasculaire weerstand als gevolg van remodellering en occlusie van de longarteriolen. Als PAH onbehandeld blijft, leidt dit onherstelbaar tot hypertrofie van het rechterventrikel (RV), drukoverbelasting en dilatatie, met de dood tot gevolg binnen 2-3 jaar (11). De afgelopen twee decennia is men zich ervan bewust dat de integriteit van de RV-functie, in plaats van de mate van longvasculair letsel, de belangrijkste bepalende factor is voor symptomen en mortaliteit bij patiënten met PAH. RV-disfunctie op het moment van presentatie, zoals weerspiegeld door een verhoging van de rechter atriale druk (RAP), de aanwezigheid van pericardiale effusie of verlaagde cardiale output (CO), is een krachtige voorspeller van overlijden (12).

De huidige PAH-therapieën bestaan ​​uit prostacycline-analogen, endothelinereceptorantagonisten (ETRA) en fosfodiësterase type V-remmers (PDE V-remmers) (13). Van alle is aangetoond dat ze effectief zijn in het verbeteren van de inspanningscapaciteit zoals gemeten door de 6 MWD in gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken op korte termijn (12 - 16 weken). De klinische respons is echter zeer variabel en de mortaliteit blijft hoog (14). Bovendien heeft de meerderheid van de proefpersonen die deelnamen aan deze onderzoeken IPAH gehad. In de afgelopen 10 jaar hebben het Johns Hopkins Pulmonary Hypertension Program en het Scleroderma Center nauw samengewerkt om de ontmoedigende klinische uitdaging van PAH geassocieerd met sclerodermie of systemische sclerose (PAH-SSc) aan te pakken. Eerder werk van onze groep (15;16) en anderen (17-19) heeft duidelijk een aanzienlijk slechtere prognose aangetoond bij PAH-SSc in vergelijking met IPAH, ondanks vergelijkbare behandelingen. Een intrigerende en consistente bevinding bij het vergelijken van deze twee groepen is dat terwijl mPAP gemiddeld lager is in PAH-SSc, markers van RV disfunctie (bijv. CO en RAP) zijn vergelijkbaar, wat de mogelijkheid vergroot van een onaangepaste RV-respons op drukoverbelasting en/of intrinsieke myocardziekte. De huidige PAH-therapieën richten zich op routes die betrokken zijn bij de hermodellering van de pulmonale vasculatuur (PV). Er is echter geen duidelijk bewijs dat deze therapieën de PV- en/of RV-remodellering hebben veranderd of significante gunstige effecten hebben opgeleverd bij patiënten met PAH-SSc bij wie de mortaliteit buitengewoon hoog blijft. Bovendien blijven hun effecten op RV-disfunctie en RV-PV-interactie slecht gekarakteriseerd.

Onze hypothese is dat verbetering van PAH-SSc alleen zal worden bereikt met therapie die direct gericht is op RV-PV-disfunctie. Sildenafil en tadalafil remmen fosfodiësterase type 5 (PDE5), dat overvloedig aanwezig is in de longen en het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor cyclische Guanosine Monofosfaat (cGMP) hydrolyse. De resulterende toename van cGMP medieert waarschijnlijk de ontspannende en antihypertrofische werking van stikstofmonoxide en natriuretische peptiden in vasculaire weefsels, en oefent een directe antihypertrofische werking uit op de hartspier, zoals aangetoond in overtuigende voorbereidende experimenten door onderzoekers van het door de NHLBI gefinancierde Hopkins Scientific Centrum voor klinisch georiënteerd onderzoek (SCCOR) in longvaatziekte. In deze experimenten was sildenafil in staat RV-hypertrofie en -disfunctie te voorkomen en om te keren in een model van pulmonale arteriebanding, vergelijkbaar met de effecten op de linkerventrikel met aortabanding (20), wat wijst op een directe gunstige werking op RV-remodellering.

Van zowel sildenafil (21) als tadalafil (22) is aangetoond dat ze werkzaam zijn bij PAH en zijn door de FDA goedgekeurd voor deze indicatie. De endothelinereceptorantagonisten, bosentan (23) en ambrisentan (24), zijn ook FDA-gelabeld voor deze indicatie en vertegenwoordigen alternatieve opties voor orale therapie van PAH (25). Een kleine gerandomiseerde studie waarin sildenafil werd vergeleken met bosentan suggereerde dat sildenafil superieur was in het verminderen van de RV-massa en het verbeteren van de inspanningscapaciteit bij patiënten met PAH (26). Onlangs zijn de resultaten gepresenteerd van een grote multicenter gerandomiseerde, gecontroleerde studie van tadalafiltherapie voor PAH. De gegevens geven aan dat, vergelijkbaar met sildenafil, tadalafil in doses van 20 en 40 mg per dag de inspanningscapaciteit verbeterde. Bovendien verbeterde tadalafil 40 mg per dag de pulmonale hemodynamica, de kwaliteit van leven en verminderde de incidentie van klinische verslechtering.

Deze studie heeft tot doel de effecten van vooraf ingestelde combinatietherapie met tadalafil en ambrisentan in PAH-SSc op PVR en RV-massa te vergelijken. Het zal ook nieuwe markers van RV-functie beoordelen door cardiale MRI en echocardiografie, evenals de conventionele eindpunten, waaronder 6 MWD en functionele klasse. Het onderzoek is uniek omdat het alleen PAH-SSc-patiënten zal inschrijven, de PAH-subgroep met de slechtste resultaten, en zal aanzienlijk langer duren (36 weken) dan eerdere onderzoeken.