Клинические испытания амбризентана и тадалафила при легочной артериальной гипертензии, ассоциированной с системным склерозом (ATPAHSS)

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) включает гетерогенную группу клинических состояний со сходными клиническими и патологическими признаками, которые были подразделены на идиопатическую ЛАГ (ИЛАГ, ранее известную как «первичная легочная гипертензия» или ПРК), семейную ЛАГ, легочную гипертензию, связанную с соединительной тканью. заболевания (такие как системный склероз), портопульмональная гипертензия и легочная гипертензия, связанные с ВИЧ-инфекцией, лекарствами и токсинами (10). ЛАГ клинически определяется средним давлением в легочной артерии в покое ≥ 25 мм рт. ст. и давлением заклинивания легочной артерии ≤ 15 мм рт. ст. при отсутствии заболевания левых отделов сердца, основного паренхиматозного заболевания легких, тромбоэмболической болезни или других причин легочной гипертензии.

ЛАГ характеризуется повышенным сопротивлением легочных сосудов вследствие ремоделирования и окклюзии легочных артериол. При отсутствии лечения ЛАГ непоправимо приводит к гипертрофии правого желудочка (ПЖ), перегрузке давлением и дилатации, что приводит к смерти в течение 2-3 лет (11). В течение последних двух десятилетий было признано, что целостность функции правого желудочка, а не степень повреждения легочных сосудов, является основным фактором, определяющим симптомы и смертность у пациентов с ЛАГ. Дисфункция правого желудочка во время проявления, что отражается повышением давления в правом предсердии (ПДП), наличием перикардиального выпота или сниженным сердечным выбросом (СВ), является мощным прогностическим фактором смерти (12).

Современные методы лечения ЛАГ состоят из аналогов простациклина, антагонистов эндотелиновых рецепторов (ETRA) и ингибиторов фосфодиэстеразы V типа (PDE V) (13). Было показано, что все они эффективны в улучшении переносимости физических нагрузок, что измеряется с помощью 6 MWD в краткосрочных (12–16 недель) рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаниях. Однако клинический ответ сильно варьирует, а смертность остается высокой (14). Более того, у большинства субъектов, включенных в эти испытания, была ИЛАГ. В течение последних 10 лет Программа Джонса Хопкинса по легочной гипертензии и Центр склеродермии тесно сотрудничали для решения сложной клинической проблемы ЛАГ, связанной со склеродермией или системным склерозом (ЛАГ-ССк). Предыдущие работы нашей группы (15; 16) и других (17-19) ясно продемонстрировали заметно худший прогноз при ЛАГ-ССД по сравнению с ИЛАГ, несмотря на сходное лечение. Интригующий и последовательный вывод при сравнении этих двух групп заключается в том, что, хотя mPAP в среднем ниже при ЛАГ-СС, маркеры дисфункции ПЖ (например, CO и RAP) сходны, что повышает вероятность неадекватной реакции ПЖ на перегрузку давлением и/или внутреннее заболевание миокарда. Современные методы лечения ЛАГ нацелены на пути, участвующие в ремоделировании легочной сосудистой сети (ЛВ). Тем не менее, нет четких доказательств того, что эти методы лечения изменили ремоделирование ЛВ и/или ПЖ или предложили значительные положительные эффекты у пациентов с ЛАГ-ССД, у которых смертность остается чрезвычайно высокой. Кроме того, их влияние на дисфункцию правого желудочка и взаимодействие правого желудочка с легочной веной остается плохо изученным.

Мы предполагаем, что улучшение при ЛАГ-ССД будет достигнуто только при терапии, непосредственно направленной на дисфункцию ПЖ-ЛВ. Силденафил и тадалафил ингибируют фосфодиэстеразу типа 5 (ФДЭ5), которая широко распространена в легких и является основным ферментом, ответственным за гидролиз циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Возникающее в результате повышение уровня цГМФ, вероятно, опосредует релаксирующее и антигипертрофическое действие оксида азота и натрийуретических пептидов в сосудистых тканях и оказывает прямое антигипертрофическое действие на сердечную мышцу, что было продемонстрировано в убедительных предварительных экспериментах, проведенных исследователями научно-исследовательского центра Хопкинса, финансируемого NHLBI. Центр клинически ориентированных исследований (SCCOR) легочных сосудистых заболеваний. В этих экспериментах силденафил был способен предотвращать и обращать вспять гипертрофию и дисфункцию правого желудочка на модели бандажирования легочной артерии, аналогично его воздействию на левый желудочек при бандажировании аорты (20), что указывает на прямое благотворное влияние на ремоделирование правого желудочка.

Как силденафил (21), так и тадалафил (22) продемонстрировали свою эффективность при ЛАГ и одобрены FDA для этого показания. Антагонисты рецепторов эндотелина, бозентан (23) и амбризентан (24), также отмечены FDA для этого показания и представляют собой альтернативные варианты пероральной терапии ЛАГ (25). Небольшое рандомизированное исследование, в котором сравнивали силденафил с бозентаном, показало, что силденафил лучше снижает массу ПЖ и улучшает толерантность к физической нагрузке у пациентов с ЛАГ (26). Недавно были представлены результаты крупного многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования терапии тадалафилом при ЛАГ. Данные свидетельствуют о том, что тадалафил, как и силденафил, в дозах 20 и 40 мг в сутки улучшал толерантность к физической нагрузке. Кроме того, прием тадалафила в дозе 40 мг в сутки улучшал легочную гемодинамику, качество жизни и снижал частоту клинических ухудшений.

Это исследование направлено на сравнение эффектов предварительной комбинированной терапии тадалафилом и амбризентаном при ЛАГ-ССД на ЛСС и массу ПЖ. Он также будет оценивать новые маркеры функции ПЖ с помощью МРТ сердца и эхокардиографии, а также обычные конечные точки, включая 6 MWD и функциональный класс. Исследование уникально тем, что в нем будут участвовать только пациенты с ЛАГ-ССД, подгруппа ЛАГ с самыми неблагоприятными исходами, и оно будет значительно длиннее (36 недель), чем предыдущие исследования.