安贝生坦和他达拉非治疗系统性硬化症相关肺动脉高压的临床试验 (ATPAHSS)

肺动脉高压 (PAH) 包括一组具有相似临床和病理特征的异质性临床实体，这些实体被细分为特发性 PAH（IPAH，以前称为“原发性肺动脉高压”或 PPH）、家族性 PAH、与结缔组织相关的肺动脉高压疾病（如系统性硬化症）、门脉性肺动脉高压和与 HIV 感染、药物和毒素相关的肺动脉高压 (10)。 PAH 的临床定义为静息平均肺动脉压≥ 25 mmHg 和肺动脉楔压≤ 15 mmHg，且无左心疾病、基础肺实质疾病、血栓栓塞性疾病或肺动脉高压的其他原因。

PAH 的特征是由于肺小动脉的重塑和闭塞导致肺血管阻力增加。 如果不进行治疗，PAH 会无可挽回地导致右心室 (RV) 肥大、压力过载和扩张，导致 2-3 年内死亡 (11)。 在过去的二十年里，人们认识到 RV 功能的完整性，而不是肺血管损​​伤的程度，是 PAH 患者症状和死亡率的主要决定因素。 就诊时 RV 功能障碍，如右心房压 (RAP) 升高、心包积液或心输出量 (CO) 降低所反映的那样，是死亡的有力预测因素 (12)。

目前的 PAH 疗法包括前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂 (ETRA) 和磷酸二酯酶 V 型 (PDE V) 抑制剂 (13)。 在短期（12 - 16 周）随机、安慰剂对照临床试验中，根据 6 MWD 测量，所有这些都被证明可有效提高运动能力。 然而，临床反应差异很大，死亡率仍然很高 (14)。 此外，参加这些试验的大多数受试者都患有 IPAH。 在过去的 10 年里，约翰霍普金斯肺动脉高压计划和硬皮病中心密切合作，以解决与硬皮病或系统性硬化症 (PAH-SSc) 相关的 PAH 的艰巨临床挑战。 我们小组 (15;16) 和其他小组 (17-19) 之前的工作清楚地表明，尽管治疗相似，但与 IPAH 相比，PAH-SSc 的预后明显更差。 比较这两组时，一个有趣且一致的发现是，虽然 mPAP 在 PAH-SSc 中平均较低，但 RV 功能障碍的标志物（例如 CO 和 RAP）相似，增加了 RV 对压力超负荷和/或内在心肌疾病的适应不良反应的可能性。 当前的 PAH 疗法针对与肺血管系统 (PV) 重塑有关的通路。 然而，没有明确的证据表明这些疗法改变了 PV 和/或 RV 重塑或对死亡率仍然非常高的 PAH-SSc 患者提供了显着的有益效果。 此外，它们对 RV 功能障碍和 RV-PV 相互作用的影响仍未得到充分表征。

我们假设只有通过直接针对 RV-PV 功能障碍的治疗才能实现 PAH-SSc 的改善。 西地那非和他达拉非抑制肺中丰富的 5 型磷酸二酯酶 (PDE5)，它是负责环磷酸鸟苷 (cGMP) 水解的主要酶。 由此产生的 cGMP 增加可能介导血管组织中一氧化氮和利尿钠肽的松弛和抗肥大作用，并对心肌产生直接的抗肥大作用，正如 NHLBI 资助的霍普金斯科学中心的研究人员在令人信服的初步实验中所证明的那样肺血管疾病临床导向研究中心 (SCCOR)。 在这些实验中，西地那非能够在肺动脉环带模型中预防和逆转 RV 肥大和功能障碍，类似于它对具有主动脉环带的左心室的影响 (20)，表明对 RV 重塑有直接的有益作用。

西地那非 (21) 和他达拉非 (22) 均已被证明对 PAH 有效，并且已获得 FDA 批准用于该适应症。 内皮素受体拮抗剂波生坦 (23) 和安立生坦 (24) 也被 FDA 标记用于该适应症，代表了 PAH 口服治疗的替代选择 (25)。 一项比较西地那非与波生坦的小型随机研究表明，西地那非在减少 PAH 患者的 RV 质量和改善运动能力方面具有优势 (26)。 最近，一项关于他达拉非治疗 PAH 的大型多中心随机对照试验的结果已经公布。 数据表明，与西地那非相似，每天服用 20 和 40 毫克剂量的他达拉非可提高运动能力。 此外，每天 40 毫克他达拉非可改善肺血流动力学、生活质量并降低临床恶化的发生率。

本研究旨在比较他达拉非和安立生坦前期联合治疗 PAH-SSc 对 PVR 和 RV 质量的影响。 它还将通过心脏 MRI 和超声心动图评估 RV 功能的新标志物，以及常规终点，包括 6 MWD 和功能等级。 该试验的独特之处在于它将仅招募 PAH-SSc 患者，即结果最差的 PAH 亚组，并且持续时间（36 周）将比之前的研究长得多。