Ambrisentaanin ja tadalafiilin kliininen tutkimus systeemiseen skleroosiin liittyvässä keuhkovaltimoverenpaineessa (ATPAHSS)

Keuhkoverenpainetauti (PAH) sisältää heterogeenisen ryhmän kliinisiä kokonaisuuksia, joilla on samanlaisia ​​kliinisiä ja patologisia piirteitä ja jotka on luokiteltu idiopaattisiksi PAH:iksi (IPAH, aiemmin "primaarinen pulmonaalinen hypertensio" tai PPH), familiaalinen PAH, sidekudokseen liittyvä keuhkoverenpainetauti. sairaudet (kuten systeeminen skleroosi), portopulmonaalinen hypertensio ja HIV-infektioon, lääkkeisiin ja toksiineihin liittyvä keuhkoverenpainetauti (10). PAH määritellään kliinisesti keuhkovaltimon lepopaineella ≥ 25 mmHg ja keuhkovaltimon kiilapaineella ≤ 15 mmHg, kun ei ole vasemman sydämen sairautta, taustalla olevaa parenkymaalista keuhkosairautta, tromboembolista sairautta tai muita keuhkoverenpainetaudin syitä.

PAH:lle on tunnusomaista lisääntynyt keuhkojen verisuonten vastus, joka johtuu keuhkoarteriolien uudelleenmuodostumisesta ja tukkeutumisesta. Hoitamattomana PAH johtaa peruuttamattomasti oikean kammion (RV) hypertrofiaan, paineen ylikuormitukseen ja laajentumiseen, mikä johtaa kuolemaan 2–3 vuodessa (11). Kahden viime vuosikymmenen aikana on ymmärretty, että RV-toiminnan eheys keuhkoverisuonivaurion asteen sijaan on tärkein oireiden ja kuolleisuuden määräävä tekijä PAH-potilailla. RV-toimintahäiriö esiintymishetkellä, mikä näkyy oikean eteisen paineen nousuna (RAP), sydänpussin effuusion esiintymisenä tai sydämen minuuttitilavuuden laskuna (CO), on voimakas kuoleman ennustaja (12).

Nykyiset PAH-hoidot koostuvat prostasykliinianalogeista, endoteliinireseptorin antagonisteista (ETRA) ja fosfodiesteraasityypin V (PDE V) estäjistä (13). Kaikkien on osoitettu olevan tehokkaita parantamaan harjoituskapasiteettia 6 MWD:llä mitattuna lyhyen aikavälin (12-16 viikkoa) satunnaistetuissa, lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa. Kliininen vaste on kuitenkin erittäin vaihteleva ja kuolleisuus on edelleen korkea (14). Lisäksi suurimmalla osalla näihin kokeisiin osallistuneista potilaista on ollut IPAH. Viimeisten 10 vuoden aikana Johns Hopkins Pulmonary Hypertension Program ja Scleroderma Center ovat työskennelleet tiiviisti vastatakseen sklerodermaan tai systeemiseen skleroosiin (PAH-SSc) liittyvään PAH:n pelottavaan kliiniseen haasteeseen. Ryhmämme (15;16) ja muiden (17-19) aikaisemmat työt ovat osoittaneet selvästi huonomman ennusteen PAH-SSc:ssä verrattuna IPAH:iin samanlaisista hoidoista huolimatta. Kiehtova ja johdonmukainen havainto näitä kahta ryhmää verrattaessa on, että kun taas mPAP on keskimäärin alhaisempi PAH-SSc:ssä, RV-häiriön merkkiaineissa (esim. CO ja RAP) ovat samankaltaisia, mikä lisää mahdollisuutta epämukavaan RV-vasteeseen paineen ylikuormitukseen ja/tai sisäiseen sydänlihassairauteen. Nykyiset PAH-hoidot kohdistuvat reitteihin, jotka ovat olleet osallisena keuhkoverisuoniston (PV) uudelleenmuodostumisessa. Ei kuitenkaan ole selvää näyttöä siitä, että nämä hoidot olisivat muuttaneet PV:n ja/tai RV:n uudelleenmuodostumista tai tarjonneet merkittäviä hyödyllisiä vaikutuksia PAH-SSc-potilailla, joiden kuolleisuus on edelleen erittäin korkea. Lisäksi niiden vaikutukset RV-toimintahäiriöihin ja RV-PV-vuorovaikutukseen ovat edelleen huonosti karakterisoituja.

Oletamme, että PAH-SSc:n paraneminen saavutetaan vain hoidolla, joka on suunnattu suoraan RV-PV-häiriöön. Sildenafiili ja tadalafiili estävät fosfodiesteraasia tyyppi 5 (PDE5), jota on runsaasti keuhkoissa ja joka on tärkein entsyymi, joka vastaa syklisestä guanosiinimonofosfaatin (cGMP) hydrolyysistä. Tuloksena oleva cGMP:n lisääntyminen välittää luultavasti typpioksidin ja natriureettisten peptidien rentouttavia ja antihypertrofisia vaikutuksia verisuonikudoksissa ja sillä on suora antihypertrofinen vaikutus sydänlihakseen, kuten NHLBI:n rahoittaman Hopkins Scientificin tutkijat ovat osoittaneet vakuuttavissa alustavissa kokeissa. Center of Clinically Oriented Research (SCCOR) keuhkoverisuonitaudissa. Näissä kokeissa sildenafiili kykeni estämään ja kääntämään RV-hypertrofiaa ja toimintahäiriöitä keuhkovaltimon raitamallissa, samalla tavalla kuin sen vaikutukset vasempaan kammioon aorttanauhalla (20), mikä osoittaa suoran hyödyllisen vaikutuksen RV-remodelingiin.

Sekä sildenafiilin (21) että tadalafiilin (22) on osoitettu olevan tehokkaita PAH:ssa, ja ne ovat FDA:n hyväksymiä tähän käyttöaiheeseen. Endoteliinireseptoriantagonistit, bosentaani (23) ja ambrisentaani (24), ovat myös FDA-leimattuja tähän käyttöaiheeseen ja edustavat vaihtoehtoisia vaihtoehtoja PAH:n oraaliseen hoitoon (25). Pieni satunnaistettu tutkimus, jossa sildenafiilia verrattiin bosentaaniin, ehdotti, että sildenafiili alensi paremmin RV-massaa ja paransi harjoituskykyä PAH-potilailla (26). Äskettäin on esitetty tulokset laajasta monikeskustutkimuksesta, satunnaistetusta, kontrolloidusta tadalafiilihoidon tutkimuksesta PAH:n hoitoon. Tiedot osoittavat, että sildenafiilin tapaan tadalafiili annoksilla 20 ja 40 mg päivässä paransi harjoituskykyä. Lisäksi tadalafiili 40 mg päivässä paransi keuhkojen hemodynamiikkaa, elämänlaatua ja vähensi kliinisen pahenemisen ilmaantuvuutta.

Tässä tutkimuksessa pyritään vertailemaan PAH-SSc:ssä olevan tadalafiilin ja ambrisentaanin yhdistelmähoidon vaikutuksia PVR- ja RV-massaan. Se arvioi myös RV-toiminnan uusia markkereita sydämen MRI:n ja kaikukardiografian avulla sekä tavanomaisia ​​päätepisteitä, mukaan lukien 6 MWD ja toimintaluokka. Tutkimus on ainutlaatuinen siinä mielessä, että siihen otetaan vain PAH-SSc-potilaita, PAH-alaryhmä, jonka tulokset ovat heikoimmat, ja se on kestoltaan huomattavasti pidempi (36 viikkoa) kuin aiemmat tutkimukset.