敗血症性ショック患者におけるベバシズマブ（アバスチン）のパイロット研究

敗血症は、私たちの医療システムにおける患者の重大な罹患率、死亡率、およびコストの原因となっています。 重度の敗血症（急性臓器系機能不全を伴う敗血症）の入院死亡率は 30 ～ 50% で 7 ～ 12、全国で年間約 75 万 1,000 人の症例が発生し、21 万 5,000 人が死亡しています。 米国における総治療費は年間 167 億ドルと推定されています。医学の大幅な進歩にも関わらず、重篤な敗血症の全体的な死亡率は時間が経っても大幅には改善されていません。

VEGF シグナル伝達と敗血症。 VEGF は、敗血症の病態生理学における重要な要素である炎症と凝固に寄与します。 たとえば、インビトロ条件下では、VEGF は内皮細胞における細胞接着分子 (E-セレクチン、ICAM-1、および VCAM-1) の発現を誘導し、白血球の接着を促進します。 さらに、VEGF シグナル伝達は、組織因子の mRNA、タンパク質、および凝固促進活性を上方制御します。 いくつかの研究では、敗血症患者における VEGF の循環レベルの増加が示されています。 ある研究では、敗血症の生存者と非生存者では最大VEGFレベルが増加しました。 髄膜炎菌性髄膜炎患者を対象とした別の研究では、VEGFレベルの上昇はショックとIL-1ベータ、IL-10、IL-12の上方制御、補体活性化、透過性の増加と関連していた。VEGFとの関連を示す83人の患者に関する追加のヒトデータがある。 SOFA スコア、IL-1、および IL-6 を使用します。 炎症における重要な役割と一致して、VEGF トラップを使用した VEGF 阻害により、マウス盲腸結紮穿刺 (CLP) モデルにおける血漿インターロイキン IL-6 および IL-10 レベルが低下しました。

VEGF シグナル伝達は、動物モデルにおける敗血症の罹患率と死亡率の重要な決定要因です。 我々は最近、敗血症の動物およびヒトモデルにおいて、敗血症が血中 VEGF レベルの時間依存的な増加と関連していることを示しました。2 マウスにおける sFlt-1 の過剰発現と外因性 sFLT-1 (それぞれ VEGF に結合して中和する) の添加により、リポ多糖類および CLP 媒介性の罹患率 (心機能不全、血管透過性、内皮活性化) と敗血症による死亡率が軽減されました。 重要なのは、これらの発見は他の人によって再現され、拡張されているということです。6 罹患率と死亡率が驚くほど再現可能に減少したことは、ヒト敗血症のさらなる研究が必要となる説得力のある根拠となっています。

重度の敗血症患者の治療におけるベバシズマブの役割。 重度の敗血症患者のVEGFシグナル伝達を阻害するための主要薬剤としてベバシズマブを使用することには、いくつかの利点があります。 まず、ヒト化モノクローナル抗体として、半減期が十分に長いため、この患者集団に単回注射で投与することができます。 第二に、特定の種類のがん患者への使用がすでに FDA から承認されています。 したがって、その薬物動態および薬力学については（少なくとも後者の集団では）広範な知識が存在します。 さらに、敗血症患者への使用許可を得るのは難しくないはずです。 第三に、敗血症の主な副作用である高血圧は、敗血症では低血圧を伴うため、大きな懸念にはなりません。