Пилотное исследование бевацизумаба (авастина) у пациентов с септическим шоком

Сепсис несет ответственность за значительную заболеваемость, смертность и расходы пациентов в нашей системе здравоохранения. Уровень госпитальной смертности от тяжелого сепсиса (сепсис с острой дисфункцией систем органов) составляет от 30 до 50%,7-12 с заболеваемостью примерно 751 000 случаев и 215 000 смертей в год в стране. Общая стоимость лечения в США оценивается в 16,7 млрд долларов в год. Несмотря на значительный прогресс в медицинской науке, общий уровень смертности от тяжелого сепсиса со временем существенно не улучшился.

Передача сигналов VEGF и сепсис. VEGF способствует воспалению и коагуляции — ключевым элементам патофизиологии сепсиса. Например, в условиях in vitro VEGF индуцирует экспрессию молекул клеточной адгезии (E-селектин, ICAM-1 и VCAM-1) в эндотелиальных клетках и способствует адгезии лейкоцитов. Более того, передача сигналов VEGF активирует мРНК тканевого фактора, белок и прокоагулянтную активность. Несколько исследований показали повышенный уровень циркулирующего VEGF у пациентов с сепсисом. В одном исследовании максимальные уровни VEGF были повышены у выживших по сравнению с невыжившими при сепсисе. В другом исследовании пациентов с менингококковым менингитом повышенные уровни VEGF были связаны с шоком и активацией IL-1бета, IL-10, IL-12, активацией комплемента и повышенной проницаемостью. У нас есть дополнительные данные о 83 пациентах, демонстрирующих связь VEGF. с оценкой SOFA, IL-1 и IL-6. В соответствии с его критической ролью в воспалении, ингибирование VEGF с помощью ловушки VEGF приводило к ослаблению уровней интерлейкина IL-6 и IL-10 в плазме в модели пункции лигирования слепой кишки (CLP) у мышей.

Передача сигналов VEGF является важной детерминантой заболеваемости и смертности от сепсиса в моделях на животных. Недавно мы показали, что сепсис связан с зависящим от времени увеличением уровня циркулирующего VEGF в животных и человеческих моделях сепсиса.2 Сверхэкспрессия sFlt-1, а также добавление экзогенного sFLT-1 (каждый из которых связывает и нейтрализует VEGF) у мышей ослабляли липополисахарид- и CLP-опосредованную заболеваемость (сердечную дисфункцию, сосудистую проницаемость и эндотелиальную активацию) и смертность при сепсисе. Важно отметить, что эти результаты были воспроизведены и расширены другими.6 Поразительное и воспроизводимое снижение заболеваемости и смертности является убедительным аргументом в пользу дальнейшего изучения сепсиса человека.

Роль бевацизумаба в лечении пациентов с тяжелым сепсисом. Существует несколько преимуществ использования бевацизумаба в качестве ведущего агента для ингибирования передачи сигналов VEGF у пациентов с тяжелым сепсисом. Во-первых, в качестве гуманизированного моноклонального антитела оно имеет достаточно длительный период полувыведения, что позволяет вводить его в виде однократной инъекции этой популяции пациентов. Во-вторых, он уже одобрен FDA для использования у пациентов с некоторыми видами рака. Таким образом, имеются обширные знания о его фармакокинетике и фармакодинамике (по крайней мере, в последней популяции). Кроме того, получить разрешение на использование у больных с сепсисом не составит труда. В-третьих, его главный побочный эффект, а именно гипертензия, не будет серьезной проблемой при сепсисе, поскольку это состояние связано с гипотонией.