Pilotstudie av Bevacizumab (Avastin) hos patienter med septisk chock

Sepsis är ansvarig för betydande sjuklighet, dödlighet och kostnader för patienter i vårt sjukvårdssystem. Sjukhusfallsdödligheten för svår sepsis (sepsis med akut dysfunktion av organsystemet) är mellan 30-50%,7-12 med en incidens på cirka 751 000 fall och 215 000 dödsfall nationellt per år. Den totala kostnaden för vården uppskattas till 16,7 miljarder dollar årligen i USA. Trots betydande framsteg inom medicinsk vetenskap har den totala dödligheten för svår sepsis inte förbättrats avsevärt över tiden.

VEGF-signalering och sepsis. VEGF bidrar till inflammation och koagulation - nyckelelementen i sepsis patofysiologi. Till exempel, under betingelser in vitro, inducerar VEGF uttrycket av celladhesionsmolekyler (E-selektin, ICAM-1 och VCAM-1) i endotelceller och främjar adhesion av leukocyter. Dessutom uppreglerar VEGF-signalering vävnadsfaktor mRNA, protein och prokoagulerande aktivitet. Flera studier har visat ökade cirkulerande nivåer av VEGF hos patienter med sepsis. I en studie ökade maximala VEGF-nivåer hos överlevande jämfört med icke-överlevande vid sepsis. I en annan studie av patienter med meningokock meningit var förhöjda VEGF-nivåer associerade med chock och uppreglering av IL-1beta, IL-10, IL-12, komplementaktivering och ökad permeabilitet. Vi har ytterligare humandata på 83 patienter som visar ett samband med VEGF med SOFA-poäng, IL-1 och IL-6. I överensstämmelse med dess kritiska roll i inflammation, resulterade VEGF-hämning med användning av en VEGF-fälla i försvagning av plasmainterleukin IL-6 och IL-10 nivåer i en mus cecal ligation puncture (CLP) modell.

VEGF-signalering är en viktig bestämningsfaktor för sepsismorbiditet och dödlighet i djurmodeller. Vi har nyligen visat att sepsis är associerat med en tidsberoende ökning av cirkulerande nivåer av VEGF i djur- och humanmodeller av sepsis.2 Överuttrycket av sFlt-1 såväl som tillägget av exogent sFLT-1 (var och en binder och neutraliserar VEGF) hos möss försvagad lipopolysackarid- och CLP-medierad sjuklighet (hjärtdysfunktion, vaskulär permeabilitet och endotelaktivering) och mortalitet i sepsis. Viktigt är att dessa fynd har reproducerats och utökats av andra.6 Den slående och reproducerbara minskningen av sjuklighet och dödlighet utgör ett övertygande argument för ytterligare utforskning av mänsklig sepsis.

En roll för Bevacizumab vid behandling av patienter med svår sepsis. Det finns flera fördelar med att använda Bevacizumab som ett ledande medel för att hämma VEGF-signalering hos patienter med svår sepsis. För det första, som en humaniserad monoklonal antikropp, har den en tillräckligt lång halveringstid för att den kan ges som en enda injektion i denna patientpopulation. För det andra är det redan FDA-godkänt för användning hos patienter med vissa typer av cancer. Det finns således omfattande kunskap om dess farmakokinetik och farmakodynamik (åtminstone i den senare populationen). Dessutom borde det inte vara svårt att få tillstånd för användning hos septiska patienter. För det tredje kommer dess främsta bieffekt, nämligen hypertoni, inte att vara ett stort problem vid sepsis, eftersom detta tillstånd är förknippat med hypotoni.