Pilotstudie zu Bevacizumab (Avastin) bei Patienten mit septischem Schock

Sepsis ist für erhebliche Morbidität, Mortalität und Kosten für Patienten in unserem Gesundheitssystem verantwortlich. Die Krankenhaussterblichkeitsrate bei schwerer Sepsis (Sepsis mit akuter Funktionsstörung des Organsystems) liegt zwischen 30 und 50 %,7 bis 12, mit einer Inzidenz von etwa 751.000 Fällen und 215.000 Todesfällen landesweit pro Jahr. Die Gesamtkosten der Pflege werden in den USA auf 16,7 Milliarden US-Dollar pro Jahr geschätzt. Trotz erheblicher Fortschritte in der medizinischen Wissenschaft hat sich die Gesamtsterblichkeitsrate bei schwerer Sepsis im Laufe der Zeit nicht wesentlich verbessert.

VEGF-Signalisierung und Sepsis. VEGF trägt zur Entzündung und Gerinnung bei – den Schlüsselelementen in der Pathophysiologie der Sepsis. Beispielsweise induziert VEGF unter In-vitro-Bedingungen die Expression von Zelladhäsionsmolekülen (E-Selectin, ICAM-1 und VCAM-1) in Endothelzellen und fördert die Adhäsion von Leukozyten. Darüber hinaus reguliert die VEGF-Signalübertragung die mRNA-, Protein- und prokoagulierende Aktivität des Gewebefaktors hoch. Mehrere Studien haben bei Patienten mit Sepsis erhöhte zirkulierende VEGF-Spiegel gezeigt. In einer Studie waren die maximalen VEGF-Werte bei Überlebenden im Vergleich zu Nicht-Überlebenden bei Sepsis erhöht. In einer anderen Studie an Patienten mit Meningokokken-Meningitis wurden erhöhte VEGF-Spiegel mit Schock und Hochregulierung von IL-1beta, IL-10, IL-12, Komplementaktivierung und erhöhter Permeabilität in Verbindung gebracht. Wir verfügen über zusätzliche Humandaten von 83 Patienten, die einen Zusammenhang mit VEGF belegen mit SOFA-Score, IL-1 und IL-6. In Übereinstimmung mit seiner entscheidenden Rolle bei Entzündungen führte die VEGF-Hemmung mithilfe einer VEGF-Falle zu einer Abschwächung der Plasma-Interleukin-IL-6- und IL-10-Spiegel in einem Mausmodell zur Blinddarmligaturpunktion (CLP).

Die VEGF-Signalübertragung ist ein wichtiger Faktor für die Sepsis-Morbidität und -Mortalität in Tiermodellen. Wir haben kürzlich gezeigt, dass Sepsis mit einem zeitabhängigen Anstieg der zirkulierenden VEGF-Spiegel in Sepsis-Tier- und Humanmodellen verbunden ist.2 Die Überexpression von sFlt-1 sowie die Zugabe von exogenem sFLT-1 (jeweils bindet und neutralisiert VEGF) bei Mäusen schwächte Lipopolysaccharid- und CLP-vermittelte Morbidität (Herzfunktionsstörung, Gefäßpermeabilität und Endothelaktivierung) und Mortalität bei Sepsis ab. Wichtig ist, dass diese Erkenntnisse von anderen reproduziert und erweitert wurden.6 Die bemerkenswerte und reproduzierbare Verringerung der Morbidität und Mortalität ist ein überzeugendes Argument für die weitere Erforschung der Sepsis beim Menschen.

Eine Rolle für Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Sepsis. Der Einsatz von Bevacizumab als Hauptwirkstoff zur Hemmung der VEGF-Signalübertragung bei Patienten mit schwerer Sepsis bietet mehrere Vorteile. Erstens hat er als humanisierter monoklonaler Antikörper eine ausreichend lange Halbwertszeit, sodass er dieser Patientengruppe als einzelne Injektion verabreicht werden kann. Zweitens ist es bereits von der FDA für die Anwendung bei Patienten mit bestimmten Krebsarten zugelassen. Daher liegen umfangreiche Kenntnisse über seine Pharmakokinetik und Pharmakodynamik vor (zumindest in der letztgenannten Population). Darüber hinaus sollte es nicht schwierig sein, eine Genehmigung für die Anwendung bei septischen Patienten zu erhalten. Drittens wird die Hauptnebenwirkung, nämlich Bluthochdruck, bei Sepsis kein großes Problem darstellen, da dieser Zustand mit Hypotonie einhergeht.