Estudio piloto de bevacizumab (Avastin) en pacientes con shock séptico

La sepsis es responsable de una morbilidad, mortalidad y costos significativos para los pacientes en nuestro sistema de atención médica. La tasa de mortalidad hospitalaria por sepsis severa (sepsis con disfunción aguda de órganos y sistemas) es de 30-50%,7-12 con una incidencia de aproximadamente 751,000 casos y 215,000 muertes a nivel nacional por año. El costo total de la atención se estima en $16.7 mil millones anuales en los EE. UU. A pesar de los avances significativos en la ciencia médica, la tasa de mortalidad general por sepsis grave no ha mejorado sustancialmente con el tiempo.

Señalización de VEGF y sepsis. VEGF contribuye a la inflamación y la coagulación, los elementos clave en la fisiopatología de la sepsis. Por ejemplo, bajo condiciones in vitro, VEGF induce la expresión de moléculas de adhesión celular (E-selectina, ICAM-1 y VCAM-1) en células endoteliales y promueve la adhesión de leucocitos. Además, la señalización de VEGF regula al alza el ARNm del factor tisular, la proteína y la actividad procoagulante. Varios estudios han demostrado un aumento de los niveles circulantes de VEGF en pacientes con sepsis. En un estudio, los niveles máximos de VEGF aumentaron en los supervivientes frente a los no supervivientes de la sepsis. En otro estudio de pacientes con meningitis meningocócica, los niveles elevados de VEGF se asociaron con shock y regulación positiva de IL-1beta, IL-10, IL-12, activación del complemento y aumento de la permeabilidad. Tenemos datos humanos adicionales sobre 83 pacientes que demuestran una asociación de VEGF con puntuación SOFA, IL-1 e IL-6. De acuerdo con su papel crítico en la inflamación, la inhibición de VEGF usando una trampa de VEGF dio como resultado la atenuación de los niveles plasmáticos de interleucina IL-6 e IL-10 en un modelo de punción de ligadura cecal (CLP) de ratón.

La señalización de VEGF es un determinante importante de la morbilidad y mortalidad por sepsis en modelos animales. Recientemente hemos demostrado que la sepsis está asociada con un aumento dependiente del tiempo en los niveles circulantes de VEGF en modelos animales y humanos de sepsis.2 La sobreexpresión de sFlt-1, así como la adición de sFLT-1 exógeno (cada uno se une y neutraliza VEGF) en ratones atenuaron la morbilidad mediada por lipopolisacáridos y CLP (disfunción cardíaca, permeabilidad vascular y activación endotelial) y la mortalidad en la sepsis. Es importante destacar que estos hallazgos han sido reproducidos y ampliados por otros.6 La sorprendente y reproducible reducción de la morbilidad y la mortalidad constituyen un caso convincente para una mayor exploración en la sepsis humana.

Un papel para Bevacizumab en el tratamiento de pacientes con sepsis grave. Hay varias ventajas en el empleo de bevacizumab como agente principal para inhibir la señalización de VEGF en pacientes con sepsis grave. En primer lugar, como anticuerpo monoclonal humanizado, tiene una vida media lo suficientemente larga como para que pueda administrarse como una inyección única en esta población de pacientes. En segundo lugar, ya está aprobado por la FDA para su uso en pacientes con ciertos tipos de cáncer. Por tanto, existe un amplio conocimiento de su farmacocinética y farmacodinámica (al menos en esta última población). Además, no debería ser difícil obtener autorización para su uso en pacientes sépticos. En tercer lugar, su principal efecto secundario, a saber, la hipertensión, no será una preocupación importante en la sepsis, ya que esta afección se asocia con hipotensión.