Pilotní studie bevacizumabu (Avastinu) u pacientů se septickým šokem

Sepse je zodpovědná za významnou morbiditu, úmrtnost a náklady pacientů v našem zdravotnickém systému. Úmrtnost nemocničních případů na těžkou sepsi (sepse s akutní dysfunkcí orgánového systému) se pohybuje mezi 30–50 %, 7–12 s incidencí přibližně 751 000 případů a 215 000 úmrtí na národní úrovni ročně. Celkové náklady na péči se v USA odhadují na 16,7 miliard USD ročně. Navzdory značnému pokroku v lékařské vědě se celková úmrtnost na těžkou sepsi v průběhu času podstatně nezlepšila.

VEGF signalizace a sepse. VEGF přispívá k zánětu a koagulaci – klíčovým prvkům patofyziologie sepse. Například za podmínek in vitro VEGF indukuje expresi buněčných adhezních molekul (E-selektin, ICAM-1 a VCAM-1) v endoteliálních buňkách a podporuje adhezi leukocytů. Navíc signalizace VEGF upreguluje mRNA tkáňového faktoru, proteinovou a prokoagulační aktivitu. Několik studií ukázalo zvýšené cirkulující hladiny VEGF u pacientů se sepsí. V jedné studii byly maximální hladiny VEGF zvýšeny u přeživších oproti nepřeživším v sepsi. V jiné studii pacientů s meningokokovou meningitidou byly zvýšené hladiny VEGF spojeny se šokem a upregulací IL-1beta, IL-10, IL-12, aktivací komplementu a zvýšenou permeabilitou. Máme další údaje o lidech o 83 pacientech prokazujících asociaci VEGF se skóre SOFA, IL-1 a IL-6. V souladu s jeho kritickou úlohou při zánětu vedla inhibice VEGF pomocí VEGF pasti k zeslabení hladin plazmatického interleukinu IL-6 a IL-10 v modelu myší punkce slepého střeva (CLP).

Signalizace VEGF je důležitým determinantem morbidity a mortality sepse na zvířecích modelech. Nedávno jsme ukázali, že sepse je spojena s časově závislým zvýšením cirkulujících hladin VEGF u zvířecích a lidských modelů sepse.2 Nadměrná exprese sFlt-1 a také přidání exogenního sFLT-1 (každý váže a neutralizuje VEGF) u myší oslabilo morbiditu zprostředkovanou lipopolysacharidy a CLP (kardiální dysfunkci, vaskulární permeabilitu a aktivaci endotelu) a mortalitu při sepsi. Důležité je, že tato zjištění byla reprodukována a rozšířena o další.6 Nápadné a reprodukovatelné snížení nemocnosti a úmrtnosti je přesvědčivým důvodem pro další zkoumání lidské sepse.

Role bevacizumabu při léčbě pacientů s těžkou sepsí. Použití bevacizumabu jako hlavního činidla pro inhibici signalizace VEGF u pacientů s těžkou sepsí má několik výhod. Za prvé, jako humanizovaná monoklonální protilátka má dostatečně dlouhý poločas, aby mohla být podána jako jediná injekce této populaci pacientů. Za druhé, je již schválen FDA pro použití u pacientů s určitými typy rakoviny. Existují tedy rozsáhlé znalosti o jeho farmakokinetice a farmakodynamice (alespoň u druhé jmenované populace). Navíc by nemělo být obtížné získat povolení k použití u septických pacientů. Za třetí, jeho hlavní vedlejší účinek, jmenovitě hypertenze, nebude u sepse hlavním problémem, protože tento stav je spojen s hypotenzí.