Estudo Piloto de Bevacizumabe (Avastin) em Pacientes com Choque Séptico

A sepse é responsável por morbidade, mortalidade e custos significativos para os pacientes em nosso sistema de saúde. A taxa de mortalidade hospitalar por sepse grave (sepse com disfunção aguda de órgãos e sistemas) está entre 30-50%,7-12 com uma incidência de aproximadamente 751.000 casos e 215.000 mortes nacionalmente por ano. O custo geral do tratamento é estimado em US$ 16,7 bilhões anualmente nos EUA. Apesar dos avanços significativos na ciência médica, a taxa geral de mortalidade por sepse grave não melhorou substancialmente ao longo do tempo.

Sinalização de VEGF e sepse. O VEGF contribui para a inflamação e coagulação - os elementos-chave na fisiopatologia da sepse. Por exemplo, em condições in vitro, o VEGF induz a expressão de moléculas de adesão celular (E-selectina, ICAM-1 e VCAM-1) em células endoteliais e promove adesão de leucócitos. Além disso, a sinalização do VEGF regula positivamente o mRNA do fator tecidual, a proteína e a atividade pró-coagulante. Vários estudos demonstraram aumento dos níveis circulantes de VEGF em pacientes com sepse. Em um estudo, os níveis máximos de VEGF aumentaram em sobreviventes versus não sobreviventes na sepse. Em outro estudo de pacientes com meningite meningocócica, níveis elevados de VEGF foram associados a choque e regulação positiva de IL-1beta, IL-10, IL-12, ativação do complemento e aumento da permeabilidade. Temos dados humanos adicionais em 83 pacientes demonstrando uma associação de VEGF com escore SOFA, IL-1 e IL-6. Consistente com seu papel crítico na inflamação, a inibição de VEGF usando uma armadilha de VEGF resultou na atenuação dos níveis plasmáticos de interleucina IL-6 e IL-10 em um modelo de punção cecal de camundongo (CLP).

A sinalização do VEGF é um importante determinante da morbidade e mortalidade da sepse em modelos animais. Recentemente, mostramos que a sepse está associada a um aumento dependente do tempo nos níveis circulantes de VEGF em modelos animais e humanos de sepse.2 A superexpressão de sFlt-1, bem como a adição de sFLT-1 exógeno (cada um se liga e neutraliza VEGF) em camundongos atenuou a morbidade mediada por lipopolissacarídeos e CLP (disfunção cardíaca, permeabilidade vascular e ativação endotelial) e mortalidade na sepse. É importante ressaltar que essas descobertas foram reproduzidas e estendidas por outros.6 A notável e reprodutível redução na morbidade e mortalidade constitui um argumento convincente para uma maior exploração na sepse humana.

Um papel para Bevacizumabe no tratamento de pacientes com sepse grave. Existem várias vantagens em empregar o Bevacizumab como um agente principal para inibir a sinalização do VEGF em pacientes com sepse grave. Primeiro, como um anticorpo monoclonal humanizado, tem uma meia-vida suficientemente longa para que possa ser administrado como uma única injeção nessa população de pacientes. Em segundo lugar, já é aprovado pela FDA para uso em pacientes com certos tipos de câncer. Assim, há amplo conhecimento de sua farmacocinética e farmacodinâmica (pelo menos nesta última população). Além disso, não deve ser difícil obter permissão para uso em pacientes sépticos. Em terceiro lugar, seu principal efeito colateral, ou seja, a hipertensão, não será uma grande preocupação na sepse, uma vez que esta condição está associada à hipotensão.