Pilotstudie van Bevacizumab (Avastin) bij patiënten met septische shock

Sepsis is verantwoordelijk voor aanzienlijke morbiditeit, mortaliteit en kosten voor patiënten in ons gezondheidszorgsysteem. Het sterftecijfer in het ziekenhuis voor ernstige sepsis (sepsis met acute disfunctie van het orgaansysteem) ligt tussen 30-50%,7-12 met een incidentie van ongeveer 751.000 gevallen en 215.000 sterfgevallen op nationaal niveau per jaar. De totale zorgkosten worden geschat op 16,7 miljard dollar per jaar in de VS. Ondanks aanzienlijke vooruitgang in de medische wetenschap is het algehele sterftecijfer voor ernstige sepsis in de loop van de tijd niet substantieel verbeterd.

VEGF-signalering en sepsis. VEGF draagt ​​bij aan ontsteking en stolling - de sleutelelementen in de pathofysiologie van sepsis. Onder in vitro omstandigheden induceert VEGF bijvoorbeeld de expressie van celadhesiemoleculen (E-selectine, ICAM-1 en VCAM-1) in endotheelcellen en bevordert het adhesie van leukocyten. Bovendien reguleert VEGF-signalering de mRNA-, eiwit- en procoagulantactiviteit van weefselfactor. Verschillende onderzoeken hebben verhoogde circulerende niveaus van VEGF aangetoond bij patiënten met sepsis. In één onderzoek waren de maximale VEGF-waarden verhoogd bij overlevenden versus niet-overlevenden bij sepsis. In een ander onderzoek bij patiënten met meningokokkenmeningitis werden verhoogde VEGF-waarden in verband gebracht met shock en opwaartse regulatie van IL-1beta, IL-10, IL-12, complementactivering en verhoogde permeabiliteit. We hebben aanvullende menselijke gegevens van 83 patiënten die een verband met VEGF aantonen. met SOFA-score, IL-1 en IL-6. In overeenstemming met zijn cruciale rol bij ontstekingen, resulteerde VEGF-remming met behulp van een VEGF-val in verzwakking van plasma interleukine IL-6- en IL-10-niveaus in een caeca-ligatiepunctiemodel (CLP) van muizen.

VEGF-signalering is een belangrijke determinant van sepsis-morbiditeit en mortaliteit in diermodellen. We hebben onlangs aangetoond dat sepsis geassocieerd is met een tijdsafhankelijke toename van circulerende niveaus van VEGF in dier- en mensmodellen van sepsis.2 De overexpressie van sFlt-1 evenals de toevoeging van exogeen sFLT-1 (elk bindt en neutraliseert VEGF) bij muizen verzwakte lipopolysaccharide- en CLP-gemedieerde gemedieerde morbiditeit (hartdisfunctie, vasculaire permeabiliteit en endotheliale activering) en mortaliteit bij sepsis. Belangrijk is dat deze bevindingen door anderen zijn overgenomen en uitgebreid.6 De opvallende en reproduceerbare vermindering van morbiditeit en mortaliteit is een overtuigend argument voor verder onderzoek naar sepsis bij de mens.

Een rol voor Bevacizumab bij de behandeling van patiënten met ernstige sepsis. Het gebruik van Bevacizumab als leidend middel voor het remmen van VEGF-signalering bij patiënten met ernstige sepsis heeft verschillende voordelen. Ten eerste heeft het als gehumaniseerd monoklonaal antilichaam een ​​voldoende lange halfwaardetijd om als een enkele injectie in deze patiëntenpopulatie te kunnen worden toegediend. Ten tweede is het al door de FDA goedgekeurd voor gebruik bij patiënten met bepaalde soorten kanker. Er is dus uitgebreide kennis van de farmacokinetiek en farmacodynamiek (althans in de laatste populatie). Bovendien zou het niet moeilijk moeten zijn om toestemming te krijgen voor gebruik bij septische patiënten. Ten derde zal de belangrijkste bijwerking, namelijk hypertensie, geen groot probleem zijn bij sepsis, aangezien deze aandoening gepaard gaat met hypotensie.