Studio pilota di Bevacizumab (Avastin) in pazienti con shock settico

La sepsi è responsabile di morbilità, mortalità e costi significativi per i pazienti nel nostro sistema sanitario. Il tasso di mortalità ospedaliera per sepsi grave (sepsi con disfunzione organica acuta) è compreso tra il 30-50%,7-12 con un'incidenza di circa 751.000 casi e 215.000 decessi a livello nazionale all'anno. Il costo complessivo delle cure è stimato a 16,7 miliardi di dollari all'anno negli Stati Uniti. Nonostante i significativi progressi della scienza medica, il tasso di mortalità complessivo per sepsi grave non è migliorato sostanzialmente nel tempo.

Segnalazione VEGF e sepsi. Il VEGF contribuisce all'infiammazione e alla coagulazione, elementi chiave nella fisiopatologia della sepsi. Ad esempio, in condizioni in vitro, VEGF induce l'espressione di molecole di adesione cellulare (E-selectina, ICAM-1 e VCAM-1) nelle cellule endoteliali e promuove l'adesione dei leucociti. Inoltre, la segnalazione VEGF sovraregola il fattore tissutale mRNA, l'attività proteica e procoagulante. Diversi studi hanno mostrato un aumento dei livelli circolanti di VEGF nei pazienti con sepsi. In uno studio, i livelli massimi di VEGF erano aumentati nei sopravvissuti rispetto ai non sopravvissuti alla sepsi. In un altro studio su pazienti con meningite meningococcica, livelli elevati di VEGF sono stati associati a shock e sovraregolazione di IL-1beta, IL-10, IL-12, attivazione del complemento e aumento della permeabilità. Disponiamo di ulteriori dati umani su 83 pazienti che dimostrano un'associazione di VEGF con punteggio SOFA, IL-1 e IL-6. Coerentemente con il suo ruolo critico nell'infiammazione, l'inibizione del VEGF utilizzando una trappola del VEGF ha portato all'attenuazione dei livelli plasmatici di IL-6 e IL-10 dell'interleuchina in un modello di puntura cecale di topo (CLP).

La segnalazione VEGF è un importante determinante della morbilità e della mortalità della sepsi nei modelli animali. Abbiamo recentemente dimostrato che la sepsi è associata a un aumento dipendente dal tempo dei livelli circolanti di VEGF in modelli animali e umani di sepsi.2 La sovraespressione di sFlt-1 e l'aggiunta di sFLT-1 esogeno (ciascuno si lega e neutralizza il VEGF) nei topi ha attenuato la morbilità mediata da lipopolisaccaridi e CLP (disfunzione cardiaca, permeabilità vascolare e attivazione endoteliale) e la mortalità nella sepsi. È importante sottolineare che questi risultati sono stati riprodotti ed estesi da altri.6 La riduzione sorprendente e riproducibile della morbilità e della mortalità costituisce un caso convincente per ulteriori esplorazioni nella sepsi umana.

Un ruolo per Bevacizumab nel trattamento di pazienti con sepsi grave. Ci sono diversi vantaggi nell'impiegare Bevacizumab come agente principale per inibire la segnalazione VEGF in pazienti con sepsi grave. In primo luogo, come anticorpo monoclonale umanizzato, ha un'emivita sufficientemente lunga da poter essere somministrato come singola iniezione in questa popolazione di pazienti. In secondo luogo, è già approvato dalla FDA per l'uso in pazienti con determinati tipi di cancro. Pertanto, esiste un'ampia conoscenza della sua farmacocinetica e farmacodinamica (almeno in quest'ultima popolazione). Inoltre, non dovrebbe essere difficile ottenere l'autorizzazione per l'uso in pazienti settici. In terzo luogo, il suo principale effetto collaterale, vale a dire l'ipertensione, non sarà una preoccupazione importante nella sepsi, poiché questa condizione è associata all'ipotensione.