感染性休克患者贝伐珠单抗（阿瓦斯汀）的初步研究

脓毒症是造成我们医疗保健系统患者发病率、死亡率和费用的主要原因。 严重脓毒症（伴有急性器官系统功能障碍的脓毒症）的院内病死率在 30-50% 之间，7-12 全国每年约有 751,000 例病例和 215,000 例死亡。 美国每年的总护理费用估计为 167 亿美元。尽管医学科学取得了重大进步，但严重败血症的总死亡率并未随着时间的推移而显着改善。

VEGF 信号和脓毒症。 VEGF 有助于炎症和凝血——脓毒症病理生理学的关键要素。 例如，在体外条件下，VEGF 诱导内皮细胞中细胞粘附分子（E-选择素、ICAM-1 和 VCAM-1）的表达，促进白细胞的粘附。 此外，VEGF 信号上调组织因子 mRNA、蛋白质和促凝血活性。 几项研究表明，脓毒症患者的 VEGF 循环水平升高。 在一项研究中，败血症幸存者与非幸存者相比，最大 VEGF 水平升高。 在另一项针对脑膜炎球菌性脑膜炎患者的研究中，升高的 VEGF 水平与休克和 IL-1beta、IL-10、IL-12 的上调、补体激活和通透性增加有关。我们有 83 名患者的额外人类数据证明 VEGF SOFA 评分、IL-1 和 IL-6。 与其在炎症中的关键作用一致，使用 VEGF 陷阱抑制 VEGF 导致小鼠盲肠结扎穿刺 (CLP) 模型中血浆白细胞介素 IL-6 和 IL-10 水平降低。

VEGF 信号是动物模型中败血症发病率和死亡率的重要决定因素。 我们最近表明，脓毒症与脓毒症动物和人体模型中 VEGF 循环水平的时间依赖性增加有关。 2 小鼠中 sFlt-1 的过表达以及外源性 sFLT-1（每一种都结合并中和 VEGF）的添加减弱了脂多糖和 CLP 介导的发病率（心脏功能障碍、血管通透性和内皮激活）和脓毒症死亡率。 重要的是，这些发现已被其他人复制和扩展。 6 发病率和死亡率的显着且可重复的降低为进一步探索人类败血症提供了令人信服的理由。

贝伐珠单抗在治疗严重败血症患者中的作用。 使用贝伐珠单抗作为抑制严重脓毒症患者 VEGF 信号传导的主要药物有几个优势。 首先，作为人源化单克隆抗体，它具有足够长的半衰期，可以在该患者群体中作为单次注射给药。 其次，它已经被 FDA 批准用于某些类型癌症的患者。 因此，对其药代动力学和药效学有广泛的了解（至少在后者人群中）。 此外，获得在脓毒症患者中使用的许可应该不难。 第三，它的主要副作用，即高血压，不会成为脓毒症的主要问题，因为这种情况与低血压有关。