Pilotstudie av Bevacizumab (Avastin) hos pasienter med septisk sjokk

Sepsis er ansvarlig for betydelig sykelighet, dødelighet og kostnader for pasienter i helsevesenet vårt. Sykehusdødeligheten for alvorlig sepsis (sepsis med akutt organsystemdysfunksjon) er mellom 30-50%,7-12 med en forekomst på omtrent 751 000 tilfeller og 215 000 dødsfall nasjonalt per år. De totale pleiekostnadene er estimert til 16,7 milliarder dollar årlig i USA. Til tross for betydelige fremskritt innen medisinsk vitenskap, har ikke den totale dødeligheten for alvorlig sepsis forbedret seg vesentlig over tid.

VEGF-signalering og sepsis. VEGF bidrar til betennelse og koagulasjon - nøkkelelementene i sepsis patofysiologi. For eksempel, under in vitro-betingelser, induserer VEGF ekspresjonen av celleadhesjonsmolekyler (E-selektin, ICAM-1 og VCAM-1) i endotelceller og fremmer adhesjon av leukocytter. Dessuten oppregulerer VEGF-signalering vevsfaktor mRNA, protein og prokoagulant aktivitet. Flere studier har vist økte sirkulerende nivåer av VEGF hos pasienter med sepsis. I en studie ble maksimale VEGF-nivåer økt hos overlevende versus ikke-overlevende i sepsis. I en annen studie av pasienter med meningokokkmeningitt var forhøyede VEGF-nivåer assosiert med sjokk og oppregulering av IL-1beta, IL-10, IL-12, komplementaktivering og økt permeabilitet. Vi har ytterligere humane data på 83 pasienter som viser en assosiasjon av VEGF med SOFA-score, IL-1 og IL-6. I samsvar med dens kritiske rolle i betennelse, resulterte VEGF-hemming ved bruk av en VEGF-felle i dempning av plasma interleukin IL-6 og IL-10 nivåer i en muse cecal ligation puncture (CLP) modell.

VEGF-signalering er en viktig determinant for sepsis-sykelighet og dødelighet i dyremodeller. Vi har nylig vist at sepsis er assosiert med en tidsavhengig økning i sirkulerende nivåer av VEGF i dyre- og menneskemodeller av sepsis.2 Overekspresjonen av sFlt-1 samt tillegg av eksogen sFLT-1 (hver binder og nøytraliserer VEGF) hos mus svekket lipopolysakkarid- og CLP-mediert sykelighet (hjertedysfunksjon, vaskulær permeabilitet og endotelaktivering) og dødelighet ved sepsis. Viktigere er at disse funnene har blitt reprodusert og utvidet av andre.6 Den slående og reproduserbare reduksjonen i sykelighet og dødelighet gjør en overbevisende sak for videre utforskning av menneskelig sepsis.

En rolle for Bevacizumab i behandling av pasienter med alvorlig sepsis. Det er flere fordeler ved å bruke Bevacizumab som et hovedmiddel for å hemme VEGF-signalering hos pasienter med alvorlig sepsis. For det første, som et humanisert monoklonalt antistoff, har det en tilstrekkelig lang halveringstid til at det kan gis som en enkelt injeksjon i denne pasientpopulasjonen. For det andre er det allerede FDA-godkjent for bruk hos pasienter med visse typer kreft. Dermed er det omfattende kunnskap om dens farmakokinetikk og farmakodynamikk (i hvert fall i sistnevnte populasjon). Dessuten skal det ikke være vanskelig å få tillatelse til bruk hos septiske pasienter. For det tredje vil dens viktigste bivirkning, nemlig hypertensjon, ikke være en stor bekymring ved sepsis, siden denne tilstanden er assosiert med hypotensjon.