Pilotundersøgelse af Bevacizumab (Avastin) hos patienter med septisk shock

Sepsis er ansvarlig for betydelig sygelighed, dødelighed og omkostninger for patienter i vores sundhedssystem. Hospitalsdødeligheden for svær sepsis (sepsis med akut organsystemdysfunktion) er mellem 30-50%,7-12 med en incidens på ca. 751.000 tilfælde og 215.000 dødsfald på landsplan om året. De samlede udgifter til pleje anslås til 16,7 milliarder dollars årligt i USA. På trods af betydelige fremskridt inden for lægevidenskaben er den samlede dødelighed for svær sepsis ikke forbedret væsentligt over tid.

VEGF-signalering og sepsis. VEGF bidrager til inflammation og koagulation - nøgleelementerne i sepsis patofysiologi. For eksempel under in vitro-betingelser inducerer VEGF ekspressionen af ​​celleadhæsionsmolekyler (E-selectin, ICAM-1 og VCAM-1) i endotelceller og fremmer adhæsion af leukocytter. Desuden opregulerer VEGF-signalering vævsfaktor mRNA, protein og prokoagulant aktivitet. Adskillige undersøgelser har vist øgede cirkulerende niveauer af VEGF hos patienter med sepsis. I en undersøgelse blev maksimale VEGF-niveauer øget hos overlevende versus ikke-overlevere i sepsis. I en anden undersøgelse af patienter med meningokok-meningitis var forhøjede VEGF-niveauer forbundet med shock og opregulering af IL-1beta, IL-10, IL-12, komplementaktivering og øget permeabilitet. Vi har yderligere humane data på 83 patienter, der viser en sammenhæng mellem VEGF med SOFA-score, IL-1 og IL-6. I overensstemmelse med dens kritiske rolle i inflammation resulterede VEGF-hæmning ved anvendelse af en VEGF-fælde i svækkelse af plasma interleukin IL-6 og IL-10 niveauer i en muse cecal ligation punktur (CLP) model.

VEGF-signalering er en vigtig determinant for sepsis morbiditet og dødelighed i dyremodeller. Vi har for nylig vist, at sepsis er forbundet med en tidsafhængig stigning i cirkulerende niveauer af VEGF i dyre- og menneskemodeller af sepsis.2 Overekspressionen af ​​sFlt-1 samt tilføjelsen af ​​eksogen sFLT-1 (hver binder og neutraliserer VEGF) i mus svækket lipopolysaccharid- og CLP-medieret sygelighed (hjertedysfunktion, vaskulær permeabilitet og endotelaktivering) og dødelighed i sepsis. Det er vigtigt, at disse resultater er blevet reproduceret og udvidet af andre.6 Den slående og reproducerbare reduktion i morbiditet og dødelighed gør et overbevisende argument for yderligere udforskning i human sepsis.

En rolle for Bevacizumab i behandling af patienter med svær sepsis. Der er flere fordele ved at anvende Bevacizumab som et hovedmiddel til at hæmme VEGF-signalering hos patienter med svær sepsis. For det første har det som et humaniseret monoklonalt antistof en tilstrækkelig lang halveringstid til, at det kan gives som en enkelt injektion i denne patientpopulation. For det andet er det allerede FDA godkendt til brug hos patienter med visse typer kræft. Der er således omfattende viden om dets farmakokinetik og farmakodynamik (i hvert fald i sidstnævnte population). Desuden burde det ikke være svært at få tilladelse til brug hos septiske patienter. For det tredje vil dens vigtigste bivirkning, nemlig hypertension, ikke være et stort problem ved sepsis, da denne tilstand er forbundet med hypotension.