Pilottitutkimus bevasitsumabista (Avastin) potilailla, joilla on septinen shokki

Sepsis on vastuussa terveydenhuoltojärjestelmämme potilaiden merkittävästä sairastumisesta, kuolleisuudesta ja kustannuksista. Sairaalatapausten kuolleisuus vakavaan sepsikseen (sepsis, johon liittyy akuutti elinjärjestelmän toimintahäiriö) on 30-50 %, 7-12, ja ilmaantuvuus on noin 751 000 tapausta ja 215 000 kuolemaa valtakunnallisesti vuodessa. Hoidon kokonaiskustannusten arvioidaan olevan 16,7 miljardia dollaria vuodessa Yhdysvalloissa. Lääketieteen merkittävistä edistysaskeleista huolimatta vakavaan sepsikseen liittyvä kuolleisuus ei ole merkittävästi parantunut ajan myötä.

VEGF-signalointi ja sepsis. VEGF edistää tulehduksia ja koagulaatiota - sepsiksen patofysiologian avaintekijöitä. Esimerkiksi in vitro -olosuhteissa VEGF indusoi soluadheesiomolekyylien (E-selektiini, ICAM-1 ja VCAM-1) ilmentymistä endoteelisoluissa ja edistää leukosyyttien adheesiota. Lisäksi VEGF-signalointi lisää kudostekijän mRNA-, proteiini- ja prokoagulanttiaktiivisuutta. Useat tutkimukset ovat osoittaneet kohonneita verenkierrossa olevia VEGF-tasoja potilailla, joilla on sepsis. Yhdessä tutkimuksessa maksimi VEGF-tasot kasvoivat eloonjääneillä verrattuna sepsiksestä selviytymättömiin. Toisessa tutkimuksessa potilailla, joilla oli meningokokki-aivokalvontulehdus, kohonneet VEGF-tasot liittyivät sokkiin ja IL-1-beetan, IL-10:n, IL-12:n lisääntymiseen, komplementin aktivaatioon ja lisääntyneeseen läpäisevyyteen. Meillä on lisätietoa ihmisistä 83 potilaasta, jotka osoittavat VEGF-yhteyden. SOFA-pisteillä, IL-1 ja IL-6. VEGF-inhibitio VEGF-loukun avulla johti plasman interleukiini-IL-6- ja IL-10-tasojen heikkenemiseen hiiren umpisuolen ligaation puncture (CLP) -mallissa, mikä vastaa sen kriittistä roolia tulehduksessa.

VEGF-signalointi on tärkeä sepsiksen sairastuvuuden ja kuolleisuuden määrääjä eläinmalleissa. Olemme äskettäin osoittaneet, että sepsis liittyy ajasta riippuvaiseen verenkierron VEGF-tasojen nousuun sepsiksen eläin- ja ihmismalleissa.2 sFlt-1:n yli-ilmentyminen sekä eksogeenisen sFLT-1:n lisääminen (kukin sitoo ja neutraloi VEGF:n) hiirissä heikensi lipopolysakkaridi- ja CLP-välitteistä sairastuvuutta (sydämen toimintahäiriö, verisuonten läpäisevyys ja endoteelin aktivaatio) ja kuolleisuutta sepsisissä. Tärkeää on, että muut ovat toistaneet ja laajentaneet näitä havaintoja.6 Sairastuvuuden ja kuolleisuuden silmiinpistävä ja toistettava väheneminen antaa vakuuttavan perusteen ihmisen sepsiksen lisätutkimukselle.

Bevasitsumabin rooli potilaiden hoidossa, joilla on vaikea sepsis. Bevasitsumabin käyttämisessä pääaineena VEGF-signaloinnin estämiseksi potilailla, joilla on vaikea sepsis, on useita etuja. Ensinnäkin humanisoituna monoklonaalisena vasta-aineena sillä on riittävän pitkä puoliintumisaika, jotta se voidaan antaa yhtenä injektiona tälle potilaspopulaatiolle. Toiseksi se on jo FDA:n hyväksymä käytettäväksi potilailla, joilla on tietyntyyppinen syöpä. Siten sen farmakokinetiikasta ja farmakodynamiikasta on laajat tiedot (ainakin jälkimmäisessä populaatiossa). Lisäksi ei pitäisi olla vaikeaa saada lupaa septisten potilaiden käyttöön. Kolmanneksi sen tärkein sivuvaikutus, nimittäin verenpainetauti, ei ole suuri huolenaihe sepsiksessä, koska tämä tila liittyy hypotensioon.