Badanie pilotażowe bewacyzumabu (Avastin) u pacjentów ze wstrząsem septycznym

Sepsa jest odpowiedzialna za znaczną chorobowość, śmiertelność i koszty dla pacjentów w naszym systemie opieki zdrowotnej. Śmiertelność szpitalna z powodu ciężkiej sepsy (posocznica z ostrą dysfunkcją układu narządów) wynosi od 30 do 50%,7-12, przy częstości występowania około 751 000 przypadków i 215 000 zgonów rocznie w całym kraju. Całkowity koszt opieki w Stanach Zjednoczonych szacuje się na 16,7 miliarda dolarów rocznie. Pomimo znacznych postępów w naukach medycznych, ogólna śmiertelność z powodu ciężkiej sepsy nie uległa znacznej poprawie w czasie.

Sygnalizacja VEGF i sepsa. VEGF przyczynia się do stanu zapalnego i krzepnięcia – kluczowych elementów w patofizjologii sepsy. Na przykład, w warunkach in vitro, VEGF indukuje ekspresję cząsteczek adhezji komórkowej (E-selektyny, ICAM-1 i VCAM-1) w komórkach śródbłonka i promuje adhezję leukocytów. Ponadto sygnalizacja VEGF zwiększa aktywność mRNA, białka i prokoagulantów czynnika tkankowego. W kilku badaniach wykazano zwiększone poziomy krążącego VEGF u pacjentów z sepsą. W jednym badaniu maksymalne poziomy VEGF były podwyższone u osób, które przeżyły, w porównaniu z osobami, które nie przeżyły sepsy. W innym badaniu pacjentów z meningokokowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych podwyższone poziomy VEGF były związane ze wstrząsem i zwiększeniem IL-1beta, IL-10, IL-12, aktywacją dopełniacza i zwiększoną przepuszczalnością. Mamy dodatkowe dane dotyczące 83 pacjentów wykazujące związek VEGF z wynikiem SOFA, IL-1 i IL-6. Zgodnie z jego krytyczną rolą w zapaleniu, hamowanie VEGF za pomocą pułapki VEGF spowodowało osłabienie poziomów interleukiny IL-6 i IL-10 w osoczu w mysim modelu nakłucia podwiązaniem jelita ślepego (CLP).

Sygnalizacja VEGF jest ważnym wyznacznikiem zachorowalności i śmiertelności z powodu sepsy w modelach zwierzęcych. Niedawno wykazaliśmy, że posocznica jest związana z zależnym od czasu wzrostem poziomu krążącego VEGF w zwierzęcych i ludzkich modelach posocznicy.2 Nadekspresja sFlt-1, jak również dodanie egzogennego sFLT-1 (każdy wiąże i neutralizuje VEGF) u myszy osłabiło zachorowalność, w której pośredniczą lipopolisacharydy i CLP (dysfunkcja serca, przepuszczalność naczyń i aktywacja śródbłonka) oraz śmiertelność w sepsie. Co ważne, odkrycia te zostały powtórzone i rozszerzone przez innych.6 Uderzające i powtarzalne zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności stanowi przekonujący argument za dalszym badaniem ludzkiej sepsy.

Rola Bevacizumabu w leczeniu pacjentów z ciężką sepsą. Istnieje kilka zalet stosowania bewacizumabu jako głównego środka do hamowania sygnalizacji VEGF u pacjentów z ciężką sepsą. Po pierwsze, jako humanizowane przeciwciało monoklonalne ma ono wystarczająco długi okres półtrwania, aby można je było podawać w pojedynczej iniekcji tej populacji pacjentów. Po drugie, jest już zatwierdzony przez FDA do stosowania u pacjentów z niektórymi typami raka. Istnieje zatem rozległa wiedza na temat jego farmakokinetyki i farmakodynamiki (przynajmniej w tej ostatniej populacji). Ponadto uzyskanie pozwolenia na stosowanie u pacjentów z sepsą nie powinno być trudne. Po trzecie, jego główny efekt uboczny, a mianowicie nadciśnienie, nie będzie głównym problemem w sepsie, ponieważ ten stan jest związany z niedociśnieniem.