Étude pilote sur le bevacizumab (Avastin) chez des patients en choc septique

La septicémie est responsable d'une morbidité, d'une mortalité et de coûts importants pour les patients dans notre système de santé. Le taux de mortalité hospitalière pour sepsis sévère (septicémie avec dysfonctionnement aigu du système organique) se situe entre 30 et 50 %,7-12 avec une incidence d'environ 751 000 cas et 215 000 décès à l'échelle nationale par an. Le coût global des soins est estimé à 16,7 milliards de dollars annuellement aux États-Unis.

Signalisation VEGF et septicémie. Le VEGF contribue à l'inflammation et à la coagulation - les éléments clés de la physiopathologie du sepsis. Par exemple, dans des conditions in vitro, le VEGF induit l'expression de molécules d'adhésion cellulaire (sélectine E, ICAM-1 et VCAM-1) dans les cellules endothéliales et favorise l'adhésion des leucocytes. De plus, la signalisation du VEGF régule à la hausse l'ARNm du facteur tissulaire, les protéines et l'activité procoagulante. Plusieurs études ont montré une augmentation des taux circulants de VEGF chez les patients atteints de septicémie. Dans une étude, les taux maximaux de VEGF ont augmenté chez les survivants par rapport aux non-survivants de la septicémie. Dans une autre étude portant sur des patients atteints de méningite à méningocoque, des taux élevés de VEGF étaient associés à un choc et à une régulation positive de l'IL-1bêta, de l'IL-10, de l'IL-12, de l'activation du complément et d'une perméabilité accrue. Nous disposons de données humaines supplémentaires sur 83 patients démontrant une association de VEGF avec score SOFA, IL-1 et IL-6. Conformément à son rôle critique dans l'inflammation, l'inhibition du VEGF à l'aide d'un piège à VEGF a entraîné une atténuation des taux plasmatiques d'interleukine IL-6 et IL-10 dans un modèle de ponction caecale (CLP) chez la souris.

La signalisation VEGF est un déterminant important de la morbidité et de la mortalité liées à la septicémie dans les modèles animaux. Nous avons récemment montré que la septicémie est associée à une augmentation en fonction du temps des taux circulants de VEGF dans des modèles animaux et humains de septicémie.2 La surexpression de sFlt-1 ainsi que l'ajout de sFLT-1 exogène (chacun se lie et neutralise le VEGF) chez la souris atténuent la morbidité médiée par les lipopolysaccharides et le CLP (dysfonctionnement cardiaque, perméabilité vasculaire et activation endothéliale) et la mortalité dans la septicémie. Fait important, ces résultats ont été reproduits et étendus par d'autres.6 La réduction frappante et reproductible de la morbidité et de la mortalité constitue un argument convaincant pour une exploration plus approfondie de la septicémie humaine.

Un rôle pour le bevacizumab dans le traitement des patients atteints de sepsis sévère. Il y a plusieurs avantages à utiliser le bevacizumab comme agent principal pour inhiber la signalisation du VEGF chez les patients atteints de sepsis sévère. Premièrement, en tant qu'anticorps monoclonal humanisé, il a une demi-vie suffisamment longue pour pouvoir être administré en une seule injection dans cette population de patients. Deuxièmement, il est déjà approuvé par la FDA pour une utilisation chez les patients atteints de certains types de cancer. Ainsi, il existe une connaissance approfondie de sa pharmacocinétique et de sa pharmacodynamique (au moins dans cette dernière population). De plus, il ne devrait pas être difficile d'obtenir l'autorisation d'utilisation chez les patients septiques. Troisièmement, son principal effet secondaire, à savoir l'hypertension, ne sera pas une préoccupation majeure dans la septicémie, puisque cette condition est associée à l'hypotension.