急性リンパ芽球性白血病患者の化学反応と生存を予測するためのゲノムワイド一塩基多型 (SNP) アレイベースのアプローチ

急性リンパ芽球性白血病 (ALL) は単一の疾患ではなく、不均一なサブグループの複合体です。 したがって、治療成績のさらなる向上を達成するには、ALL のより洗練された分類が不可欠です。 しかし、ALL 患者の予後に重大な影響を与えることが明らかになっている遺伝子マーカーはほんのわずかです。 現在の研究は、予後に従って ALL 患者を層別化し、薬理遺伝学的アプローチによって転帰を予測することを目的としています。 予測モデルは、1994 年から 2008 年の間に韓国ソウルの成均館大学医学部のサムスン医療センター (SMC) で診断された成人 ALL 患者の 130 の遺伝子型から生成されます。 予測モデルの検証は、ALL 患者の独立した外部コホートを使用して実行されます。

1. コホートの定義: テスト セットとして SMC からの ALL 患者 200 人、最初の検証セットとして SMC からの別の 100 人の患者、および 2 番目の外部検証セットとして別の独立した外部患者 150 人。 診断時に採取された患者のサンプルからDNAが抽出され、保管される。
2. このテストセットでは、DNA修復経路、薬物代謝/輸送経路、および葉酸代謝経路に関与する候補遺伝子の130個のSNPについて、MALDI-TOFベースのプラットフォーム（Sequenom、サンディエゴ、カリフォルニア州、米国）を使用して遺伝子型が決定されます。
3. バイオインフォマティクス分析は、試験セットにおける治療結果、薬物毒性および予後の観点から、これら 130 の SNP のうち最も強い予測的有意性を持つ約 13 の遺伝子型 (10%) を特定するために実行されます。
4. これら 13 の遺伝子型は、多変量コックス比例ハザード モデルを使用して、ALL 患者 100 人の最初のコホートで検証されます。
5. 予測モデルは、13 の候補遺伝子型と臨床危険因子から導出された Cox の比例ハザード モデルに基づいて構築されます。
6. 薬理遺伝学的情報に基づく予測モデルは、150 人の ALL 患者からなる 2 番目の独立した外部コホートで再度検証されます。

BCR/ABL 融合遺伝子を除き、急性リンパ芽球性白血病 (ALL) の遺伝子マーカーまたは分子マーカーについては、明確な予後値が確立されていません。 現在の研究では、DNA修復経路、薬物代謝/輸送経路、葉酸代謝経路などの複数の候補経路における130の遺伝子型を使用し、薬理遺伝学的アプローチによる一塩基多型(SNP)に基づく予測モデルの構築を試みている。 SNP に基づく予測モデルが生成され、成人 ALL 患者の治療結果、薬物毒性、予後に関して検証されます。

本研究は、1) DNA 修復経路、薬物代謝/輸送経路、および葉酸代謝経路に関与する SNP に由来する薬理遺伝学的情報が、ALL 患者の治療結果、薬物毒性および予後を予測するのに役立つことを実証します。 2) 薬理遺伝学的情報に由来する予測モデルは、臨床転帰に応じてすべての患者を層別化するための効果的かつ合理的なアプローチとなる。 3) SNP に基づく予測モデルは、ALL 患者の治療に合理的に適用でき、治療結果をさらに改善するための基礎となる可能性があります。 4) 最後に、このプロジェクトは血液学分野における薬理遺伝学研究を強化および促進し、その結果、チームが世界の薬理遺伝学研究をリードすることになります。