Ogólnogenomowy polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) oparty na macierzach do przewidywania odpowiedzi chemicznej i przeżycia u pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) nie jest pojedynczą chorobą, ale złożeniem heterogennej podgrupy. W związku z tym bardziej wyrafinowana klasyfikacja ALL jest niezbędna do osiągnięcia dalszej poprawy wyników leczenia. Jednak ujawniono, że tylko kilka markerów genetycznych ma istotne implikacje prognostyczne u WSZYSTKICH pacjentów. Obecne badanie ma na celu stratyfikację pacjentów z ALL zgodnie z ich prognozą i przewidywanie ich wyników za pomocą podejścia farmakogenetycznego. Model prognostyczny zostanie wygenerowany na podstawie 130 genotypów dorosłych pacjentów z ALL zdiagnozowanych w Samsung Medical Center (SMC), Sungkyunkwan University School of Medicine, Seul, Korea, w latach 1994-2008. Walidacja modelu predykcyjnego zostanie przeprowadzona przy użyciu niezależnej zewnętrznej kohorty pacjentów z ALL.

1. Definicja kohorty: dwustu pacjentów WSZYSTKICH z SMC jako zestaw testowy, kolejnych 100 pacjentów z SMC jako pierwszy zestaw do walidacji i kolejnych 150 niezależnych pacjentów zewnętrznych jako drugi zestaw do zewnętrznej walidacji. DNA zostanie wyodrębnione i przechowywane z próbek pobranych od pacjentów w momencie diagnozy.
2. W zestawie testowym genotypy zostaną określone przy użyciu platformy opartej na MALDI-TOF (Sequenom, San Diego, CA, USA) dla 130 SNP kandydujących genów zaangażowanych w szlak naprawy DNA, szlak metabolizmu/transportu leków i szlak metabolizmu kwasu foliowego.
3. Przeprowadzone zostaną analizy bioinformatyczne w celu zidentyfikowania około 13 genotypów (10%) o najsilniejszym znaczeniu prognostycznym spośród tych 130 SNP pod względem wyników leczenia, toksyczności leków i rokowania w zestawie testowym.
4. Te 13 genotypów zostanie zweryfikowanych w pierwszej kohorcie 100 pacjentów z ALL przy użyciu wielowymiarowego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa.
5. Model prognostyczny zostanie zbudowany w oparciu o model proporcjonalnego ryzyka Coxa wywodzący się z 13 potencjalnych genotypów i klinicznych czynników ryzyka.
6. Model predykcyjny oparty na informacjach farmakogenetycznych zostanie ponownie zweryfikowany w drugiej, niezależnej zewnętrznej kohorcie 150 pacjentów z ALL.

Nie ustalono jednoznacznej wartości prognostycznej markerów genetycznych ani molekularnych w ostrej białaczce limfoblastycznej (ALL) z wyjątkiem genu fuzyjnego BCR/ABL. Obecne badanie ma na celu zbudowanie modelu predykcyjnego opartego na polimorfizmach pojedynczych nukleotydów (SNP) z podejściem farmakogenetycznym z wykorzystaniem 130 genotypów w wielu kandydujących szlakach, takich jak szlak naprawy DNA, szlak metabolizmu/transportu leków i szlak metabolizmu kwasu foliowego. Model predykcyjny oparty na SNP zostanie wygenerowany i zweryfikowany pod kątem wyników leczenia, toksyczności leków i rokowania u dorosłych pacjentów z ALL.

Niniejsze badanie wykaże, że: 1) Informacje farmakogenetyczne pochodzące z SNP zaangażowanych w szlak naprawy DNA, szlak metabolizmu/transportu leków i szlak metabolizmu kwasu foliowego są pomocne w przewidywaniu wyników leczenia, toksyczności leków i rokowania u pacjentów z WSZYSTKIMI; 2) Model predykcyjny wywodzący się z informacji farmakogenetycznych będzie skutecznym i rozsądnym podejściem do stratyfikacji WSZYSTKICH pacjentów zgodnie z ich wynikami klinicznymi; 3) Model predykcyjny oparty na SNP mógłby być racjonalnie zastosowany do leczenia pacjentów z ALL, stając się tym samym podstawą do dalszej poprawy wyników leczenia; 4) Wreszcie, projekt ten wzmocni i ułatwi badania farmakogenetyczne w dziedzinie hematologii, dzięki czemu zespół stanie się liderem badań farmakogenetycznych na świecie.