Genominlaajuinen yhden nukleotidin polymorfismi (SNP) -järjestelmäpohjainen lähestymistapa kemovasteen ja eloonjäämisen ennustamiseen potilailla, joilla on akuutti lymfoblastinen leukemia

Akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL) ei ole yksittäinen sairaus, vaan heterogeenisen alaryhmän yhdistelmä. Näin ollen kehittyneempi luokittelu ALL:ssa on välttämätöntä hoitotulosten parantamiseksi edelleen. Kuitenkin vain muutamilla geneettisillä markkereilla paljastetaan olevan merkittäviä prognostisia vaikutuksia KAIKKIIN potilaisiin. Nykyinen tutkimus on suunniteltu osittamaan KAIKKI potilaat heidän ennusteensa mukaan ja ennustamaan heidän tuloksiaan farmakogeneettisellä lähestymistavalla. Ennustava malli luodaan 130 genotyypistä aikuisilla ALL-potilailla, jotka on diagnosoitu Samsung Medical Centerissä (SMC), Sungkyunkwan University School of Medicine, Soul, Korea vuosina 1994–2008. Ennustemallin validointi suoritetaan käyttämällä riippumatonta ulkopuolista ALL-potilaiden kohorttia.

1. Kohortin määritelmä: kaksisataa KAIKKI potilasta SMC:stä testisarjana, toinen 100 potilasta SMC:stä ensimmäisenä validointisarjana ja toiset 150 riippumatonta ulkopuolista potilasta toisena ulkoisena validointisarjana. DNA:t erotetaan ja tallennetaan potilaiden näytteistä, jotka on kerätty diagnoosin yhteydessä.
2. Testisarjassa genotyypit määritetään käyttämällä MALDI-TOF-pohjaista alustaa (Sequenom, San Diego, CA, USA) ehdokasgeenien 130 SNP:lle, jotka osallistuvat DNA:n korjausreitti, lääkeaineenvaihdunta/kuljetusreitti ja folaattiaineenvaihduntareitti.
3. Bioinformaattisia analyysejä tehdään noin 13 genotyypin (10 %) tunnistamiseksi, joilla on vahvin ennustava merkitys näistä 130 SNP:stä, mitä tulee hoitotuloksiin, lääketoksisuuteen ja testisarjan ennusteeseen.
4. Nämä 13 genotyyppiä validoidaan ensimmäisessä 100 ALL-potilaan kohortissa käyttämällä monimuuttujaa Coxin suhteellista vaaramallia.
5. Ennustava malli rakennetaan Coxin suhteelliseen vaaramalliin, joka on johdettu 13 genotyypistä ja kliinisistä riskitekijöistä.
6. Farmakogeneettiseen tietoon perustuva ennustemalli validoidaan uudelleen toisessa, riippumattomassa ulkoisessa kohortissa, jossa on 150 ALL-potilasta.

Akuutin lymfoblastisen leukemian (ALL) geneettisille tai molekulaarisille markkereille ei määritetty tarkkaa prognostista arvoa BCR/ABL-fuusiogeeniä lukuun ottamatta. Nykyisessä tutkimuksessa yritetään rakentaa ennustava malli, joka perustuu yksittäisiin nukleotidipolymorfismeihin (SNP) ja farmakogeneettiseen lähestymistapaan käyttämällä 130 genotyyppiä useissa ehdokasreiteissä, kuten DNA:n korjausreitissä, lääkeaineenvaihdunta-/kuljetusreitissä ja folaattiaineenvaihduntareitissä. SNP:ihin perustuva ennustemalli luodaan ja validoidaan hoidon tulosten, lääketoksisuuden ja ennusteen suhteen aikuisilla ALL-potilailla.

Tämä tutkimus osoittaa, että: 1) DNA-korjausreittiin, lääkeaineenvaihdunta-/kuljetusreitti- ja folaattiaineenvaihduntareittiin osallistuvista SNP:istä peräisin oleva farmakogeneettinen informaatio auttaa ennustamaan hoitotuloksia, lääketoksisuutta ja ennustetta KAIKKIEN potilaiden kohdalla; 2) Farmakogeneettisestä tiedosta johdettu ennustava malli on tehokas ja järkevä lähestymistapa KAIKKIEN potilaiden jakamiseen kliinisten tulosten mukaan; 3) SNP-pohjaista ennustavaa mallia voitaisiin kohtuudella soveltaa ALL-potilaiden hoitoon, jolloin siitä tulisi perusta hoidon lopputuloksen parantamiselle; 4) Lopuksi, tämä projekti tehostaa ja helpottaa hematologian alueen farmakogeneettistä tutkimusta, mikä tekee tiimistä johtamaan farmakogeneettistä tutkimusta maailmassa.