Enfoque basado en matriz de polimorfismo de nucleótido único (SNP) de todo el genoma para predecir la quimiorrespuesta y la supervivencia en pacientes con leucemia linfoblástica aguda

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) no es una enfermedad única, sino una combinación de subgrupos heterogéneos. En consecuencia, una clasificación más sofisticada en ALL es esencial para lograr una mayor mejora de los resultados del tratamiento. Sin embargo, se revela que solo unos pocos marcadores genéticos tienen implicaciones pronósticas significativas en los pacientes con ALL. El estudio actual está diseñado para estratificar a los pacientes con LLA según su pronóstico y para predecir sus resultados mediante un enfoque farmacogenético. Se generará un modelo predictivo a partir de 130 genotipos en pacientes adultos con LLA diagnosticados en el Centro Médico Samsung (SMC), Facultad de Medicina de la Universidad Sungkyunkwan, Seúl, Corea, entre 1994 y 2008. La validación del modelo predictivo se realizará mediante una cohorte externa independiente de TODOS los pacientes.

1. Definición de la cohorte: doscientos pacientes de LLA del SMC como conjunto de prueba, otros 100 pacientes del SMC como primer conjunto de validación y otros 150 pacientes externos independientes como segundo conjunto de validación externa. Los ADN se extraerán y almacenarán de las muestras de los pacientes recolectadas en el momento del diagnóstico.
2. En el conjunto de pruebas, los genotipos se determinarán utilizando una plataforma basada en MALDI-TOF (Sequenom, San Diego, CA, EE. UU.) para 130 SNP de los genes candidatos involucrados en la vía de reparación del ADN, la vía del metabolismo/transporte de fármacos y la vía del metabolismo del folato.
3. Se realizarán análisis bioinformáticos para identificar alrededor de 13 genotipos (10 %) que tengan la mayor importancia predictiva de estos 130 SNP en términos de los resultados del tratamiento, la toxicidad del fármaco y el pronóstico en el conjunto de pruebas.
4. Estos 13 genotipos se validarán en la primera cohorte de 100 pacientes con LLA utilizando un modelo de riesgo proporcional de Cox multivariable.
5. El modelo predictivo se construirá sobre la base del modelo de riesgos proporcionales de Cox derivado de 13 genotipos candidatos y factores de riesgo clínico.
6. El modelo predictivo basado en información farmacogenética se validará nuevamente en la segunda cohorte externa independiente de 150 pacientes con LLA.

No se estableció un valor pronóstico definitivo para los marcadores genéticos o moleculares en la leucemia linfoblástica aguda (LLA), excepto el gen de fusión BCR/ABL. El estudio actual intenta construir un modelo predictivo basado en polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) con un enfoque farmacogenético utilizando 130 genotipos en las múltiples vías candidatas, como la vía de reparación del ADN, la vía del metabolismo/transporte de fármacos y la vía del metabolismo del folato. El modelo predictivo basado en SNP se generará y validará con respecto a los resultados del tratamiento, la toxicidad del fármaco y el pronóstico en pacientes adultos con LLA.

El presente estudio demostrará que: 1) la información farmacogenética derivada de los SNP involucrados en la vía de reparación del ADN, la vía del metabolismo/transporte de fármacos y la vía del metabolismo del folato, es útil para predecir los resultados del tratamiento, la toxicidad del fármaco y el pronóstico en pacientes con LLA; 2) El modelo predictivo derivado de la información farmacogenética será un enfoque eficaz y razonable para estratificar a TODOS los pacientes según sus resultados clínicos; 3) El modelo predictivo basado en SNP podría aplicarse razonablemente al tratamiento de TODOS los pacientes, convirtiéndose así en una base para mejorar aún más el resultado del tratamiento; 4) Finalmente, este proyecto mejorará y facilitará la investigación farmacogenética en el área de hematología, y así hacer que el equipo lidere la investigación farmacogenética en el mundo.