Genomomfattande Single Nucleotide Polymorphism (SNP) Array-baserad metod för att förutsäga kemorespons och överlevnad hos patienter med akut lymfoblastisk leukemi

Akut lymfatisk leukemi (ALL) är inte en enskild sjukdom, utan en sammansättning av heterogena undergrupper. Följaktligen är mer sofistikerad klassificering i ALL väsentlig för att uppnå ytterligare förbättring av behandlingsresultat. Men endast ett fåtal genetiska markörer avslöjas ha signifikanta prognostiska implikationer hos ALLA patienter. Den aktuella studien är utformad för att stratifiera ALL-patienterna enligt deras prognos och för att förutsäga deras resultat genom ett farmakogenetiskt tillvägagångssätt. En prediktiv modell kommer att genereras från 130 genotyper hos vuxna ALL-patienter diagnostiserade vid Samsung Medical Center (SMC), Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea mellan 1994 och 2008. Valideringen av den prediktiva modellen kommer att utföras med hjälp av en oberoende extern kohort av ALLA patienter.

1. Definition av kohorten: tvåhundra ALL-patienter från SMC som testuppsättning, ytterligare 100 patienter från SMC som första valideringsuppsättning och ytterligare 150 oberoende externa patienter som andra externa valideringsuppsättning. DNA kommer att extraheras och lagras från patienternas prover som samlats in vid tidpunkten för diagnosen.
2. I testsetet kommer genotyper att bestämmas med hjälp av en MALDI-TOF-baserad plattform (Sequenom, San Diego, CA, USA) för 130 SNPs av kandidatgener som är involverade i DNA-reparationsväg, läkemedelsmetabolism/transportväg och folatmetabolismväg.
3. Bioinformatiska analyser kommer att utföras för att identifiera cirka 13 genotyper (10%) som har den starkaste prediktiva signifikansen av dessa 130 SNP när det gäller deras behandlingsresultat, läkemedelstoxicitet och prognos i testsetet.
4. Dessa 13 genotyper kommer att valideras i den första kohorten av 100 ALL-patienter med hjälp av en multivariat Coxs proportionella riskmodell.
5. Den prediktiva modellen kommer att byggas upp baserat på Cox's proportionella hazard-modell härledd från 13 kandidatgenotyper och kliniska riskfaktorer.
6. Den prediktiva modellen baserad på farmakogenetisk information kommer att valideras igen i den andra, oberoende externa kohorten av 150 ALL-patienter.

Definitivt prognostiskt värde fastställdes inte för genetiska eller molekylära markörer vid akut lymfoblastisk leukemi (ALL) förutom BCR/ABL-fusionsgenen. Den aktuella studien försöker bygga upp en prediktiv modell baserad på singelnukleotidpolymorfismer (SNP) med farmakogenetiskt tillvägagångssätt med användning av 130 genotyper i flera kandidatvägar såsom DNA-reparationsväg, läkemedelsmetabolism/transportväg och folatmetabolismväg. Den prediktiva modellen baserad på SNP:er kommer att genereras och valideras med avseende på behandlingsresultat, läkemedelstoxicitet och prognos hos vuxna ALL-patienter.

Den aktuella studien kommer att visa att: 1) Farmakogenetisk information härledd från SNPs involverade i DNA-reparationsvägen, läkemedelsmetabolism/transportvägen och folatmetabolismvägen, är till hjälp för att förutsäga behandlingsresultat, läkemedelstoxicitet och prognos hos ALLA patienter; 2) Prediktiv modell härledd från farmakogenetisk information kommer att vara effektiv och rimlig metod för att stratifiera ALLA patienter enligt deras kliniska resultat; 3) Den SNP-baserade prediktiva modellen skulle rimligen kunna tillämpas på behandlingen av ALLA patienter, och därmed bli en grund för ytterligare förbättring av behandlingsresultatet; 4) Slutligen kommer detta projekt att förbättra och underlätta den farmakogenetiska forskningen inom hematologiområdet, vilket gör att teamet leder den farmakogenetiska forskningen i världen.