Jednonukleotidový polymorfismus v celém genomu (SNP) Přístup založený na poli k predikci chemoresponze a přežití u pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií

Akutní lymfoblastická leukémie (ALL) není jedno onemocnění, ale složený z heterogenních podskupin. V souladu s tím je pro dosažení dalšího zlepšení výsledků léčby nezbytná sofistikovanější klasifikace u ALL. Bylo však odhaleno pouze několik genetických markerů, které mají významné prognostické důsledky u pacientů s ALL. Současná studie je navržena tak, aby stratifikovala pacienty s ALL podle jejich prognózy a předpověděla jejich výsledky pomocí farmakogenetického přístupu. Prediktivní model bude generován ze 130 genotypů u dospělých ALL pacientů diagnostikovaných v Samsung Medical Center (SMC), Sungkyunkwan University School of Medicine, Soul, Korea v letech 1994 až 2008. Validace prediktivního modelu bude provedena pomocí nezávislé externí kohorty ALL pacientů.

1. Definice kohorty: dvě stě ALL pacientů z SMC jako testovací soubor, dalších 100 pacientů z SMC jako první validační soubor a dalších 150 nezávislých externích pacientů jako druhý externí validační soubor. DNA budou extrahovány a uloženy ze vzorků pacientů odebraných v době diagnózy.
2. V testovací sadě budou genotypy určeny pomocí platformy založené na MALDI-TOF (Sequenom, San Diego, CA, USA) pro 130 SNP kandidátních genů zapojených do dráhy opravy DNA, dráhy metabolismu/transportu léčiv a dráhy metabolismu folátu.
3. Budou provedeny bioinformatické analýzy k identifikaci přibližně 13 genotypů (10 %), které mají nejsilnější prediktivní význam z těchto 130 SNP, pokud jde o jejich léčebné výsledky, toxicitu léků a prognózu v testovacím souboru.
4. Těchto 13 genotypů bude validováno v první kohortě 100 pacientů s ALL pomocí multivariačního Coxova modelu proporcionálního rizika.
5. Prediktivní model bude vytvořen na základě Coxova modelu proporcionálního rizika odvozeného z 13 kandidátních genotypů a klinických rizikových faktorů.
6. Prediktivní model založený na farmakogenetických informacích bude znovu validován v druhé, nezávislé externí kohortě 150 pacientů s ALL.

Jednoznačná prognostická hodnota nebyla stanovena pro genetické nebo molekulární markery u akutní lymfoblastické leukémie (ALL) kromě fúzního genu BCR/ABL. Současná studie se pokouší vytvořit prediktivní model založený na jednonukleotidových polymorfizmech (SNP) s farmakogenetickým přístupem využívajícím 130 genotypů v mnoha kandidátních drahách, jako je dráha opravy DNA, dráha metabolismu / transportu léčiv a dráha metabolismu folátu. Prediktivní model založený na SNP bude vytvořen a ověřen s ohledem na výsledky léčby, toxicitu léčiva a prognózu u dospělých pacientů s ALL.

Tato studie prokáže, že: 1) Farmakogenetické informace odvozené od SNP zahrnutých v dráze opravy DNA, dráze metabolismu/transportu léčiva a dráze metabolismu folátu jsou užitečné pro predikci výsledků léčby, toxicity léčiva a prognózy u pacientů s ALL; 2) Prediktivní model odvozený z farmakogenetických informací bude účinným a rozumným přístupem ke stratifikaci ALL pacientů podle jejich klinických výsledků; 3) Prediktivní model založený na SNP by mohl být přiměřeně aplikován na léčbu pacientů s ALL, čímž by se stal základem pro další zlepšení výsledku léčby; 4) A konečně, tento projekt posílí a usnadní farmakogenetický výzkum v oblasti hematologie, čímž se tým stane vedoucím farmakogenetického výzkumu ve světě.