Az egész genomra kiterjedő egynukleotid polimorfizmus (SNP) tömb alapú megközelítés az akut limfoblasztos leukémiában szenvedő betegek kemorválasz és túlélés előrejelzésére

Az akut limfoblasztos leukémia (ALL) nem egyetlen betegség, hanem heterogén alcsoportok összessége. Ennek megfelelően az ALL-ben a kifinomultabb osztályozás elengedhetetlen a kezelési eredmények további javításához. Mindazonáltal csak néhány genetikai markerről derült ki, hogy jelentős prognosztikai vonatkozásai vannak ALL betegben. A jelenlegi vizsgálat célja, hogy az ALL betegeket prognózisuk szerint rétegezze, és farmakogenetikai megközelítéssel előre jelezze kimenetelüket. Prediktív modellt állítanak elő 130 genotípusból olyan felnőtt ALL betegekben, akiket a Samsung Medical Centerben (SMC), a Sungkyunkwan University School of Medicine, Szöul, Korea, 1994 és 2008 között diagnosztizáltak. A prediktív modell validálása az ALL betegek független külső kohorszának felhasználásával történik.

1. A kohorsz meghatározása: kétszáz ALL beteg az SMC-ből mint tesztkészlet, további 100 beteg az SMC-ből első validációs készletként, és további 150 független külső beteg mint második külső validációs készlet. A DNS-eket a betegek diagnózisakor gyűjtött mintáiból vonják ki és tárolják.
2. A tesztkészletben a genotípusokat MALDI-TOF alapú platformon (Sequenom, San Diego, CA, USA) határozzák meg a DNS-javítási útvonalban, a gyógyszer-anyagcsere-/transzport-útvonalban és a folát-anyagcsere-útvonalban részt vevő jelölt gének 130 SNP-jére.
3. Bioinformatikai elemzéseket végeznek a 130 SNP közül körülbelül 13 genotípus (10%) azonosítására, amelyek a legerősebb prediktív jelentőséggel bírnak a kezelési eredmények, a gyógyszertoxicitás és a tesztkészletben szereplő prognózis tekintetében.
4. Ezt a 13 genotípust az első 100 ALL betegből álló kohorszban validálják egy többváltozós Cox-féle arányos kockázati modell segítségével.
5. A prediktív modell a Cox-féle, 13 jelölt genotípusból és klinikai kockázati tényezőből származó arányos veszélymodell alapján épül fel.
6. A farmakogenetikai információkon alapuló prediktív modellt a második, 150 ALL-betegből álló független külső kohorszban ismét validálják.

Az akut limfoblasztos leukémia (ALL) genetikai vagy molekuláris markereire vonatkozóan nem állapítottak meg határozott prognosztikai értéket, kivéve a BCR/ABL fúziós gént. A jelenlegi tanulmány egy nukleotid polimorfizmusokon (SNP-k) alapuló prediktív modell felépítésére tesz kísérletet farmakogenetikai megközelítéssel, 130 genotípus felhasználásával a több jelölt útvonalon, például a DNS-javító útvonalon, a gyógyszer-anyagcsere-/transzport-útvonalon és a folát-anyagcsere-útvonalon. Az SNP-ken alapuló prediktív modellt létrehozzák és validálják a kezelési eredmények, a gyógyszertoxicitás és a prognózis tekintetében felnőtt ALL-es betegeknél.

A jelen tanulmány bemutatja, hogy: 1) A DNS-javítási útvonalban, a gyógyszer-metabolizmus/transzport-útvonalban és a folát-anyagcsere-útvonalban részt vevő SNP-kből származó farmakogenetikai információk hasznosak a kezelés kimenetelének, a gyógyszertoxicitásnak és a prognózisnak az ALL-es betegekben történő előrejelzésében; 2) A farmakogenetikai információkból származó prediktív modell hatékony és ésszerű megközelítés lesz az ÖSSZES beteg klinikai kimenetelének megfelelő rétegzésére; 3) Az SNP-alapú prediktív modell ésszerűen alkalmazható ALL-es betegek kezelésére, így a kezelési eredmény további javításának alapjává válhat; 4) Végül, ez a projekt fokozza és megkönnyíti a hematológiai területen végzett farmakogenetikai kutatásokat, így a csapatot a farmakogenetikai kutatások vezetésére készteti a világon.