Abordagem baseada em matriz de polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) em todo o genoma para prever a quimioresposta e a sobrevida em pacientes com leucemia linfoblástica aguda

A leucemia linfoblástica aguda (LLA) não é uma doença única, mas um composto de um subgrupo heterogêneo. Assim, uma classificação mais sofisticada em ALL é essencial para alcançar uma melhoria adicional dos resultados do tratamento. No entanto, apenas alguns marcadores genéticos revelaram ter implicações prognósticas significativas em pacientes com LLA. O estudo atual é projetado para estratificar os pacientes ALL de acordo com seu prognóstico e prever seus resultados por uma abordagem farmacogenética. Um modelo preditivo será gerado a partir de 130 genótipos em pacientes adultos com LLA diagnosticados no Samsung Medical Center (SMC), Sungkyunkwan University School of Medicine, Seul, Coréia, entre 1994 e 2008. A validação do modelo preditivo será realizada usando uma coorte externa independente de pacientes LLA.

1. Definição da coorte: duzentos pacientes com LLA do SMC como conjunto de teste, outros 100 pacientes do SMC como primeiro conjunto de validação e outros 150 pacientes externos independentes como segundo conjunto de validação externa. DNAs serão extraídos e armazenados de amostras de pacientes coletadas no momento do diagnóstico.
2. No conjunto de teste, os genótipos serão determinados usando uma plataforma baseada em MALDI-TOF (Sequenom, San Diego, CA, EUA) para 130 SNPs dos genes candidatos envolvidos na via de reparo do DNA, via de metabolismo/transporte de drogas e via de metabolismo do folato.
3. Análises bioinformáticas serão realizadas para identificar cerca de 13 genótipos (10%) com maior significância preditiva desses 130 SNPs em termos de seus resultados de tratamento, toxicidade de drogas e prognóstico no conjunto de teste.
4. Esses 13 genótipos serão validados na primeira coorte de 100 pacientes com LLA usando um modelo multivariado de risco proporcional de Cox.
5. O modelo preditivo será construído com base no modelo de risco proporcional de Cox derivado de 13 genótipos candidatos e fatores de risco clínicos.
6. O modelo preditivo baseado em informações farmacogenéticas será validado novamente na segunda coorte externa independente de 150 pacientes ALL.

O valor prognóstico definitivo não foi estabelecido para marcadores genéticos ou moleculares na leucemia linfoblástica aguda (ALL), exceto o gene de fusão BCR/ABL. O presente estudo tenta construir um modelo preditivo baseado em polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) com abordagem farmacogenética usando 130 genótipos nas vias candidatas múltiplas, como via de reparo de DNA, via de metabolismo/transporte de drogas e via de metabolismo de folato. O modelo preditivo baseado em SNPs será gerado e validado com relação aos resultados do tratamento, toxicidade de drogas e prognóstico em pacientes adultos com LLA.

O presente estudo demonstrará que: 1) Informações farmacogenéticas derivadas de SNPs envolvidos na via de reparo do DNA, via de metabolismo/transporte de drogas e via de metabolismo de folato são úteis para prever os resultados do tratamento, toxicidade de drogas e prognóstico em pacientes com LLA; 2) O modelo preditivo derivado da informação farmacogenética será uma abordagem eficaz e razoável para estratificar todos os pacientes de acordo com seus resultados clínicos; 3) O modelo preditivo baseado em SNP pode ser razoavelmente aplicado ao tratamento de pacientes com LLA, tornando-se assim uma base para melhorias adicionais no resultado do tratamento; 4) Por fim, este projeto potencializará e facilitará a pesquisa farmacogenética na área de hematologia, formando assim a equipe para liderar a pesquisa farmacogenética no mundo.