Approche basée sur la matrice de polymorphisme de nucléotide unique (SNP) à l'échelle du génome pour prédire la réponse chimiothérapeutique et la survie chez les patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) n'est pas une maladie unique, mais un composite de sous-groupes hétérogènes. En conséquence, une classification plus sophistiquée de la LAL est essentielle pour obtenir une amélioration supplémentaire des résultats du traitement. Cependant, seuls quelques marqueurs génétiques se révèlent avoir des implications pronostiques significatives chez les patients atteints de LAL. L'étude actuelle est conçue pour stratifier les patients ALL en fonction de leur pronostic et pour prédire leurs résultats par une approche pharmacogénétique. Un modèle prédictif sera généré à partir de 130 génotypes chez des patients adultes atteints de LLA diagnostiqués au Samsung Medical Center (SMC), Sungkyunkwan University School of Medicine, Séoul, Corée entre 1994 et 2008. La validation du modèle prédictif sera réalisée à l'aide d'une cohorte externe indépendante de patients LAL.

1. Définition de la cohorte : deux cents patients ALL du SMC comme ensemble de test, 100 autres patients du SMC comme premier ensemble de validation et 150 autres patients externes indépendants comme deuxième ensemble de validation externe. Les ADN seront extraits et stockés à partir d'échantillons de patients prélevés au moment du diagnostic.
2. Dans l'ensemble de tests, les génotypes seront déterminés à l'aide d'une plate-forme basée sur MALDI-TOF (Sequenom, San Diego, Californie, États-Unis) pour 130 SNP des gènes candidats impliqués dans la voie de réparation de l'ADN, la voie du métabolisme/transport des médicaments et la voie du métabolisme des folates.
3. Des analyses bioinformatiques seront effectuées pour identifier environ 13 génotypes (10 %) ayant la plus forte signification prédictive parmi ces 130 SNP en termes de résultats de traitement, de toxicité médicamenteuse et de pronostic dans l'ensemble de tests.
4. Ces 13 génotypes seront validés dans la première cohorte de 100 patients atteints de LLA à l'aide d'un modèle à risque proportionnel multivarié de Cox.
5. Le modèle prédictif sera construit sur la base du modèle de risque proportionnel de Cox dérivé de 13 génotypes candidats et de facteurs de risque cliniques.
6. Le modèle prédictif basé sur les informations pharmacogénétiques sera à nouveau validé dans la deuxième cohorte externe indépendante de 150 patients atteints de LAL.

Aucune valeur pronostique définitive n'a été établie pour les marqueurs génétiques ou moléculaires dans la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), à l'exception du gène de fusion BCR/ABL. L'étude actuelle tente de construire un modèle prédictif basé sur les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) avec une approche pharmacogénétique utilisant 130 génotypes dans les multiples voies candidates telles que la voie de réparation de l'ADN, la voie du métabolisme / transport des médicaments et la voie du métabolisme des folates. Le modèle prédictif basé sur les SNP sera généré et validé en ce qui concerne les résultats du traitement, la toxicité des médicaments et le pronostic chez les patients adultes atteints de LLA.

La présente étude démontrera que : 1) les informations pharmacogénétiques dérivées des SNP impliqués dans la voie de réparation de l'ADN, la voie du métabolisme/transport des médicaments et la voie du métabolisme des folates, sont utiles pour prédire les résultats du traitement, la toxicité des médicaments et le pronostic chez les patients atteints de LLA ; 2) Le modèle prédictif dérivé des informations pharmacogénétiques sera une approche efficace et raisonnable pour stratifier TOUS les patients en fonction de leurs résultats cliniques ; 3) Le modèle prédictif basé sur les SNP pourrait être raisonnablement appliqué au traitement des patients atteints de LAL, devenant ainsi une base pour une amélioration supplémentaire des résultats du traitement ; 4) Enfin, ce projet améliorera et facilitera la recherche pharmacogénétique dans le domaine de l'hématologie, permettant ainsi à l'équipe de diriger la recherche pharmacogénétique dans le monde.