Genom-wide Single Nucleotide Polymorphism (SNP) Array-baseret tilgang til at forudsige kemorespons og overlevelse hos patienter med akut lymfoblastisk leukæmi

Akut lymfatisk leukæmi (ALL) er ikke en enkelt sygdom, men en sammensat af heterogen undergruppe. Derfor er mere sofistikeret klassificering i ALL afgørende for at opnå yderligere forbedring af behandlingsresultater. Kun få genetiske markører viser sig dog at have signifikante prognostiske implikationer hos ALLE patienter. Den nuværende undersøgelse er designet til at stratificere ALL-patienterne i henhold til deres prognose og til at forudsige deres resultater ved en farmakogenetisk tilgang. En prædiktiv model vil blive genereret ud fra 130 genotyper hos voksne ALL-patienter diagnosticeret på Samsung Medical Center (SMC), Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea mellem 1994 og 2008. Valideringen af ​​den prædiktive model vil blive udført ved hjælp af en uafhængig ekstern kohorte af ALLE patienter.

1. Definition af kohorten: 200 ALL-patienter fra SMC som et testsæt, yderligere 100 patienter fra SMC som et første valideringssæt og yderligere 150 uafhængige eksterne patienter som andet eksternt valideringssæt. DNA'er vil blive ekstraheret og opbevaret fra patienters prøver indsamlet på tidspunktet for diagnosen.
2. I testsættet vil genotyper blive bestemt ved hjælp af en MALDI-TOF-baseret platform (Sequenom, San Diego, CA, USA) for 130 SNP'er af kandidatgener involveret i DNA-reparationsvej, lægemiddelmetabolisme/transportvej og folatmetabolismevej.
3. Bioinformatiske analyser vil blive udført for at identificere omkring 13 genotyper (10%), der har den stærkeste prædiktive betydning ud af disse 130 SNP'er med hensyn til deres behandlingsresultater, lægemiddeltoksicitet og prognose i testsættet.
4. Disse 13 genotyper vil blive valideret i den første kohorte på 100 ALL-patienter ved hjælp af en multivariat Cox's proportional hazard-model.
5. Den prædiktive model vil blive bygget op baseret på Cox's proportional hazard model afledt af 13 kandidatgenotyper og kliniske risikofaktorer.
6. Den prædiktive model baseret på farmakogenetisk information vil blive valideret igen i den anden, uafhængige eksterne kohorte på 150 ALL-patienter.

Der blev ikke etableret en bestemt prognostisk værdi for genetiske eller molekylære markører i akut lymfatisk leukæmi (ALL) undtagen BCR/ABL-fusionsgen. Den nuværende undersøgelse forsøger at opbygge en prædiktiv model baseret på enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP'er) med farmakogenetisk tilgang ved hjælp af 130 genotyper i de multiple kandidatveje såsom DNA-reparationsvej, lægemiddelmetabolisme/transportvej og folatmetabolismevej. Den prædiktive model baseret på SNP'er vil blive genereret og valideret med hensyn til behandlingsresultater, lægemiddeltoksicitet og prognose hos voksne ALL-patienter.

Nærværende undersøgelse vil demonstrere, at: 1) Farmakogenetisk information afledt af SNP'er involveret i DNA-reparationsvejen, lægemiddelmetabolisme/transportvejen og folatmetabolismevejen er nyttig til at forudsige behandlingsresultater, lægemiddeltoksicitet og prognose hos ALLE patienter; 2) Prædiktiv model afledt af farmakogenetisk information vil være en effektiv og rimelig tilgang til at stratificere ALLE patienter i henhold til deres kliniske resultater; 3) Den SNP-baserede prædiktive model kunne med rimelighed anvendes til behandling af ALLE patienter og dermed blive grundlaget for yderligere forbedring af behandlingsresultatet; 4) Endelig vil dette projekt styrke og facilitere den farmakogenetiske forskning på det hæmatologiske område og dermed få teamet til at lede den farmakogenetiske forskning i verden.