Genomomfattende enkeltnukleotidpolymorfisme (SNP) array-basert tilnærming for å forutsi kjemorespons og overlevelse hos pasienter med akutt lymfoblastisk leukemi

Akutt lymfatisk leukemi (ALL) er ikke en enkelt sykdom, men en sammensatt av heterogene undergrupper. Følgelig er mer sofistikert klassifisering i ALL avgjørende for å oppnå ytterligere forbedring av behandlingsresultater. Imidlertid er bare noen få genetiske markører avslørt for å ha betydelige prognostiske implikasjoner hos ALLE pasienter. Den nåværende studien er designet for å stratifisere ALL-pasientene i henhold til deres prognose og for å forutsi deres utfall ved en farmakogenetisk tilnærming. En prediktiv modell vil bli generert fra 130 genotyper hos voksne ALL-pasienter diagnostisert ved Samsung Medical Center (SMC), Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea mellom 1994 og 2008. Valideringen av den prediktive modellen vil bli utført ved bruk av en uavhengig ekstern kohort av ALLE pasienter.

1. Definisjon av kohorten: to hundre ALL-pasienter fra SMC som et testsett, ytterligere 100 pasienter fra SMC som et første valideringssett, og ytterligere 150 uavhengige eksterne pasienter som andre eksterne valideringssett. DNA-er vil bli ekstrahert og lagret fra pasientens prøver som ble samlet inn ved diagnosetidspunktet.
2. I testsettet vil genotyper bli bestemt ved å bruke en MALDI-TOF-basert plattform (Sequenom, San Diego, CA, USA) for 130 SNP-er av kandidatgenene involvert i DNA-reparasjonsvei, legemiddelmetabolisme/transportvei og folatmetabolismevei.
3. Bioinformatiske analyser vil bli utført for å identifisere rundt 13 genotyper (10 %) som har sterkest prediktiv betydning av disse 130 SNP-ene når det gjelder behandlingsresultater, legemiddeltoksisitet og prognose i testsettet.
4. Disse 13 genotypene vil bli validert i den første kohorten av 100 ALLE pasienter ved å bruke en multivariat Cox sin proporsjonale faremodell.
5. Den prediktive modellen vil bygges opp basert på Cox sin proporsjonale faremodell utledet fra 13 kandidatgenotyper og kliniske risikofaktorer.
6. Den prediktive modellen basert på farmakogenetisk informasjon vil bli validert igjen i den andre, uavhengige eksterne kohorten på 150 ALL-pasienter.

Definitiv prognostisk verdi ble ikke etablert for genetiske eller molekylære markører ved akutt lymfatisk leukemi (ALL) bortsett fra BCR/ABL-fusjonsgenet. Den nåværende studien forsøker å bygge opp en prediktiv modell basert på enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP-er) med farmakogenetisk tilnærming ved bruk av 130 genotyper i flere kandidatveier som DNA-reparasjonsvei, legemiddelmetabolisme/transportvei og folatmetabolismevei. Den prediktive modellen basert på SNP-er vil bli generert og validert med hensyn til behandlingsresultater, legemiddeltoksisitet og prognose hos voksne ALL-pasienter.

Denne studien vil demonstrere at: 1) Farmakogenetisk informasjon avledet fra SNP-er involvert i DNA-reparasjonsveien, legemiddelmetabolisme/transportvei og folatmetabolismevei, er nyttig for å forutsi behandlingsresultater, legemiddeltoksisitet og prognose hos ALLE pasienter; 2) Prediktiv modell utledet fra farmakogenetisk informasjon vil være effektiv og rimelig tilnærming til å stratifisere ALLE pasienter i henhold til deres kliniske utfall; 3) Den SNP-baserte prediktive modellen kan med rimelighet brukes til behandling av ALLE pasienter, og dermed bli et grunnlag for ytterligere forbedring av behandlingsresultatet; 4) Til slutt vil dette prosjektet styrke og lette den farmakogenetiske forskningen i hematologiområdet, og dermed få teamet til å lede den farmakogenetiske forskningen i verden.