Genome-wide Single Nucleotide Polymorphism (SNP) Approccio basato su array per prevedere la chemoresponse e la sopravvivenza nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta

La leucemia linfoblastica acuta (ALL) non è una singola malattia, ma un composito di sottogruppi eterogenei. Di conseguenza, una classificazione più sofisticata in ALL è essenziale per ottenere un ulteriore miglioramento dei risultati del trattamento. Tuttavia, solo pochi marcatori genetici hanno implicazioni prognostiche significative nei pazienti con LLA. L'attuale studio è progettato per stratificare i pazienti con ALL in base alla loro prognosi e per prevedere i loro esiti mediante un approccio farmacogenetico. Un modello predittivo sarà generato da 130 genotipi in pazienti adulti affetti da LLA diagnosticati presso il Samsung Medical Center (SMC), Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Corea tra il 1994 e il 2008. La validazione del modello predittivo sarà eseguita utilizzando una coorte esterna indipendente di pazienti con ALL.

1. Definizione della coorte: duecento pazienti ALL del SMC come set di test, altri 100 pazienti del SMC come primo set di validazione e altri 150 pazienti esterni indipendenti come secondo set di validazione esterno. I DNA saranno estratti e conservati dai campioni dei pazienti raccolti al momento della diagnosi.
2. Nel set di test, i genotipi saranno determinati utilizzando una piattaforma basata su MALDI-TOF (Sequenom, San Diego, CA, USA) per 130 SNP dei geni candidati coinvolti nella via di riparazione del DNA, nella via del metabolismo/trasporto dei farmaci e nella via del metabolismo dei folati.
3. Verranno eseguite analisi bioinformatiche per identificare circa 13 genotipi (10%) con il più forte significato predittivo di questi 130 SNP in termini di risultati del trattamento, tossicità del farmaco e prognosi nel set di test.
4. Questi 13 genotipi saranno convalidati nella prima coorte di 100 pazienti con ALL utilizzando un modello di rischio proporzionale di Cox multivariato.
5. Il modello predittivo sarà costruito sulla base del modello di rischio proporzionale di Cox derivato da 13 genotipi candidati e fattori di rischio clinico.
6. Il modello predittivo basato su informazioni farmacogenetiche sarà nuovamente convalidato nella seconda coorte esterna indipendente di 150 pazienti con ALL.

Non è stato stabilito un valore prognostico definito per i marcatori genetici o molecolari nella leucemia linfoblastica acuta (ALL) ad eccezione del gene di fusione BCR/ABL. L'attuale studio tenta di costruire un modello predittivo basato su polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) con approccio farmacogenetico utilizzando 130 genotipi nelle molteplici vie candidate come la via di riparazione del DNA, la via del metabolismo/trasporto dei farmaci e la via del metabolismo dei folati. Il modello predittivo basato sugli SNP sarà generato e validato rispetto agli esiti del trattamento, alla tossicità del farmaco e alla prognosi nei pazienti adulti con LLA.

Il presente studio dimostrerà che: 1) le informazioni farmacogenetiche derivate dagli SNP coinvolti nella via di riparazione del DNA, nella via del metabolismo/trasporto dei farmaci e nella via del metabolismo dei folati, sono utili per prevedere gli esiti del trattamento, la tossicità dei farmaci e la prognosi nei pazienti con LLA; 2) Il modello predittivo derivato dalle informazioni farmacogenetiche sarà un approccio efficace e ragionevole per stratificare i pazienti TUTTI in base ai loro esiti clinici; 3) Il modello predittivo basato su SNP potrebbe essere ragionevolmente applicato al trattamento di pazienti con LLA, diventando così una base per un ulteriore miglioramento dell'esito del trattamento; 4) Infine, questo progetto migliorerà e faciliterà la ricerca farmacogenetica nell'area ematologica, rendendo così il team alla guida della ricerca farmacogenetica nel mondo.