末期腎臓病患者の中枢記憶 CD4+ T 細胞および Treg 細胞に対するハイカットオフ (HCO) 血液透析の影響

慢性血液透析 (HD) は、T 細胞免疫の変化だけでなく、脂質プロファイルの変化にも関連しています。 免疫機能とは別に、循環 T 細胞はアテローム発生に積極的に関与している可能性があり、ESRD 患者の T 細胞活性化とアポトーシスを軽減することを目的とした治療は、心血管疾患の発症リスクを軽減します。

HD 患者は、主に組織内、おそらくは循環内での酸素フリーラジカルの生成によって開始される酸化ストレスの増大にさらされているという証拠が存在します。 最も強力な O2 生成タンパク質は、主に酸化された酸化修飾リポタンパク質 (oxLDL) です。 OxLDL は、内皮細胞、マクロファージ、リンパ球のアポトーシスを引き起こすことが示されています。 しかし、HD 患者における oxLDL 誘発 CD4+ T 細胞アポトーシスの病態生理学的関連性は依然として不明である。

我々の発見を含むこれまでの発見は、慢性HD患者では、かなり高い割合の活性化されたCD4+ T細胞が最終的には増殖せずにアポトーシスになることを示唆している。 HD 患者からの活性化 CD4+ T 細胞アポトーシスの誘導は Fas/FasL 発現に依存しており、これが細胞接触型の循環 CD4+ T 細胞自傷行為を引き起こします。 さらに、研究者らは、これらの患者の活性化された CD4+ T 細胞が外因性 IL-2 に適切に応答できないことを示しました。 これは、表面 IL-2 受容体 (IL-2R) ベータおよびガンマ サブユニット発現の下方調節、CD4+ T 細胞における IL-2 シグナル伝達の障害、および/または可溶性 IL-2R (sIL-2R) の血清レベルの増加によるものです。 。 さらに、IL-2 に対する in vivo 感作または内因性 IL-2 の合成低下自体が、T 細胞アポトーシスに対する感受性の増強につながる可能性があります。 正常な腎機能を有する個人から採取され、慢性 HD 患者の血清とインキュベートされた CD69+/CD4+ T 細胞の増殖能力の低下と正常な血清による回復は、HD によって誘導されるメディエーターが IL-2/IL の伝達機構に影響を与えることを強く示唆しています。 -2R経路。 最後に、IL-2 はさまざまなタンパク質と相互作用することにより、多くの段階でアポトーシスのプロセスを阻害すると考えられます。 したがって、研究者らは、HD患者では、oxLDLによって誘発される酸化ストレスが、部分的にはHD患者特有のIL-2発現調節不全の結果として、Fas媒介アポトーシスに対するCD4+ T細胞の感受性を増加させる可能性があると仮定した。 この仮説を検証するために、研究者らは、ESRD患者におけるoxLDL誘発性CD4+ T細胞機能不全の媒介におけるFasとIL-2の役割を評価した。

最近、マイヤーら。 HD 患者は末梢 Treg 数の減少を示し、それによってサプレッサー機能が低下していることが示されました。 oxLDL の効果を考慮すると、CD4+/CD25- T 細胞に対する有意ではない枯渇効果と比較して、oxLDL とのインキュベーションにより CD4 集団全体の Treg の相対パーセンテージが大幅に減少しました。 著者らは、oxLDLがTregに対して特定の役割を果たしていると示唆している。 さらに興味深いことに、HD 患者の Treg は細胞周期の早期停止を示し、アポトーシスを起こしました。 これらの現象は、in vitro で PHA 刺激を受けた Treg に蓄積した p27Kip1 および Bax タンパク質の oxLDL 阻害プロテアソームタンパク質分解活性の結果でした。 したがって、尿毒症患者の血漿 oxLDL は、プロテアソームの変化を介して Treg サイクル停止とアポトーシスの引き金となる可能性があります。 さらに、HD 患者の尿毒症血清と oxLDL の両方が、FOXP3 の発現に対して時間依存性および濃度依存性の下方制御効果を引き起こすことを発見しました。 これは、HD患者の循環Tregの数が減少していることに加えて、細胞当たりのFOXP3発現レベルも低く、したがってエフェクター細胞の増殖を抑制できなかったことを意味する。

私たちの研究では、研究者らは、ヒト（慢性HDを患っているESKD患者、またはHDをまだ服用していないナイーブ尿毒症患者）のCD4+ TCMの遺伝子およびタンパク質の発現プロファイリングと機能アッセイを使用して、その維持または機能不全の根底にあるメカニズムを特定したいと考えています。 我々の結果は、CD4+ TCM がアポトーシスに抵抗し、宿主内で安定して存続し、それによって再感染に対する長期の防御免疫を与える能力の分子的基礎を提供するでしょう。 この仮説を検証するには、サイトカインを産生する TCM が特定の分化表現型を発現する記憶細胞の異なるサブセットを表すかどうかを判断することが重要です。 他の部分では、研究者らは新しい膜、すなわちHCO 1100を使用して、尿毒症患者においてTregが果たす役割を分析する予定である。