Effekter av hög cut-off (HCO) hemodialys på centralminnet CD4+ T- och Treg-celler hos patienter med njursjukdom i slutstadiet

Kronisk hemodialys (HD) har associerats med förändringar inte bara i T-cellsimmunitet utan även i lipidprofilen. Förutom deras immunfunktion kan cirkulerande T-celler delta aktivt i aterogenes, och behandlingar som syftar till att minska T-cellsaktivering och apoptos hos patienter med ESRD minskar risken för utveckling av hjärt-kärlsjukdom.

Det finns bevis för att HS-patienter utsätts för ökad oxidativ stress som initieras av generering av fria syreradikaler, främst i vävnad och troligen i cirkulationen. De mest potenta O2-genererande proteinerna är oxidativt modifierade lipoproteiner, huvudsakligen oxiderade (oxLDL). OxLDL har visat sig utlösa apoptos av endotelceller, makrofager och lymfocyter. Den patofysiologiska relevansen av oxLDL-inducerad CD4+ T-cellapoptos hos HD-patienter är dock fortfarande osäker.

Tidigare fynd, inklusive våra, har föreslagit att hos kroniska HS-patienter, prolifererar en signifikant hög andel av aktiverade CD4+ T-celler slutligen inte utan blir apoptotiska. Induktionen av aktiverad CD4+ T-cellapoptos från HD-patienter var beroende av Fas/FasL-uttryck, vilket leder till en cellkontaktform av cirkulerande CD4+ T-cells självskada. Vidare visade forskarna att aktiverade CD4+ T-celler från dessa patienter inte svarar adekvat på exogent IL-2. Detta beror på nedmoduleringen av yt-IL-2-receptor (IL-2R) beta- och gammasubenhetsuttryck, försämrad IL-2-signaltransduktion i CD4+ T-celler och/eller ökade serumnivåer av lösligt IL-2R (sIL-2R) . Dessutom kan in vivo sensibilisering för IL-2 eller låg syntes av endogent IL-2 i sig själva leda till ökad känslighet för T-cellapoptos. Minskad proliferativ kapacitet av CD69+/CD4+ T-celler som kom från individer med normal njurfunktion och inkuberade med serum från kroniska HD-patienter och dess återställande av normalt serum tyder starkt på att mediatorer som induceras av HD påverkar transduktionsmekanismerna i IL-2/IL -2R väg. Slutligen verkar IL-2 hämma den apoptotiska processen i många stadier genom att interagera med olika proteiner. Därför postulerade utredarna att, hos HD-patienter, kan oxidativ stress som induceras av oxLDL öka CD4+ T-cellers känslighet för Fas-medierad apoptos, delvis som en konsekvens av en HD-patients specifika dysreglering av IL-2-uttryck. För att testa denna hypotes, utvärderade utredarna rollen av Fas och IL-2 för att mediera den oxLDL-inducerade CD4+ T-celldysfunktionen hos patienter med ESRD.

Nyligen har Meier et al. har visat att HD-patienter uppvisade en minskning av antalet perifera Tregs, vilket visade en minskad suppressorfunktion. Med tanke på oxLDL-effekterna reducerades den relativa andelen Tregs av den totala CD4-populationen signifikant genom inkubation med oxLDL jämfört med en icke-signifikant utarmande effekt på CD4+/CD25-T-celler. Författarna föreslår att oxLDL har en specifik roll på Tregs. Mer intressant är att Tregs från HD-patienter uppvisade tidigt cellcykelstopp och blev apoptotiska. Dessa fenomen var följden av den oxLDL-hämmade proteasomproteolytiska aktiviteten av p27Kip1- och Bax-proteiner, som båda ackumulerades i PHA-stimulerade Tregs in vitro. Således kan plasma oxLDL hos uremiska patienter vara utlösaren av Tregs cykelstopp och apoptos genom proteasomförändring. Vidare fann de att både uremiskt serum från HD-patienter och oxLDL utlöste en tids- och koncentrationsberoende nedreglerande effekt på uttrycket av FOXP3. Detta innebär att cirkulerande Tregs i HD-patienter, förutom att de minskade i antal, också uttryckte låga nivåer av FOXP3 per cell och därmed misslyckades med att undertrycka proliferationen av effektorceller.

I vår studie vill utredarna använda gen- och proteinuttrycksprofilering och funktionella analyser av humana (ESKD-patienter på kronisk HD eller naiva uremiska patienter som ännu inte har HD) CD4+ TCM för att identifiera de mekanismer som ligger bakom deras underhåll eller dysfunktion. Våra resultat kommer att ge en molekylär grund för CD4+ TCM:s förmåga att motstå apoptos och att kvarstå på ett stabilt sätt i värden, vilket ger långvarig skyddande immunitet mot återinfektion. För att testa denna hypotes kommer det att vara viktigt att avgöra om TCM-producerande cytokiner representerar en distinkt undergrupp av minnesceller som uttrycker en specifik differentieringsfenotyp. Till den andra delen kommer utredarna att analysera rollen som Tregs spelar hos uremiska patienter som använder ett nytt membran, nämligen HCO 1100.