A High Cut-off (HCO) hemodialízis hatása a központi memória CD4+ T és Treg sejtjére végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél

A krónikus hemodialízist (HD) nemcsak a T-sejt-immunitásban, hanem a lipidprofilban is összefüggésbe hozták. A keringő T-sejtek immunfunkciójukon kívül aktívan részt vehetnek az atherogenezisben, és az ESRD-ben szenvedő betegek T-sejt-aktivációjának és apoptózisának csökkentését célzó kezelések csökkentik a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának kockázatát.

Bizonyítékok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a HD-betegek fokozott oxidatív stressznek vannak kitéve, amelyet az oxigén szabad gyökök képződése indít el, főleg a szövetekben és valószínűleg a keringésben. A legerősebb O2-termelő fehérjék az oxidatívan módosított, főként oxidált lipoproteinek (oxLDL). Kimutatták, hogy az OxLDL endotélsejtek, makrofágok és limfociták apoptózisát váltja ki. Azonban az oxLDL által kiváltott CD4+ T-sejt apoptózis patofiziológiai jelentősége HD betegekben továbbra is bizonytalan.

Korábbi eredmények, köztük a miénk is, azt sugallták, hogy krónikus HD-betegekben az aktivált CD4+ T-sejtek jelentős százaléka végül nem szaporodik, hanem apoptotikussá válik. Az aktivált CD4+ T-sejt apoptózis indukciója HD-betegeknél a Fas/FasL expressziótól függött, ami a keringő CD4+ T-sejtek önsérülésének sejtkontaktus formájához vezet. Ezenkívül a kutatók kimutatták, hogy ezekből a betegekből származó aktivált CD4+ T-sejtek nem reagálnak megfelelően az exogén IL-2-re. Ennek oka a felszíni IL-2 receptor (IL-2R) béta- és gamma-alegység expressziójának leépülése, a CD4+ T-sejtekben a károsodott IL-2 jelátvitel és/vagy az oldható IL-2R (sIL-2R) megnövekedett szérumszintje. . Ezen túlmenően, az IL-2-vel szembeni in vivo szenzitizáció vagy az endogén IL-2 alacsony szintézise potenciálisan a T-sejt apoptózissal szembeni fokozott érzékenységhez vezethet. A normál vesefunkciójú egyénekből származó és krónikus HD-betegekből származó szérummal inkubált CD69+/CD4+ T-sejtek csökkent proliferációs kapacitása és a normál szérum általi helyreállítása erősen arra utal, hogy a HD által indukált mediátorok befolyásolják az IL-2/IL transzdukciós mechanizmusait -2R útvonal. Végül úgy tűnik, hogy az IL-2 számos szakaszban gátolja az apoptotikus folyamatot azáltal, hogy különböző fehérjékkel kölcsönhatásba lép. Ezért a kutatók azt feltételezték, hogy HD-betegeknél az oxLDL által kiváltott oxidatív stressz növelheti a CD4+ T-sejtek Fas-közvetített apoptózissal szembeni érzékenységét, részben a HD-beteg IL-2 expressziójának specifikus diszregulációja következtében. Ennek a hipotézisnek a tesztelésére a kutatók felmérték a Fas és az IL-2 szerepét az oxLDL által kiváltott CD4+ T sejt diszfunkció közvetítésében ESRD-ben szenvedő betegeknél.

Nemrég Meier et al. kimutatták, hogy a HD betegeknél csökkent a perifériás Treg-ek száma, ami csökkent szuppresszor funkciót mutatott. Figyelembe véve az oxLDL-hatásokat, a Treg-ek relatív százalékos aránya a teljes CD4-populációban szignifikánsan csökkent az oxLDL-lel történő inkubáció hatására, összehasonlítva a CD4+/CD25-T-sejtekre gyakorolt ​​nem szignifikáns kimerítő hatással. A szerzők azt sugallják, hogy az oxLDL-nek sajátos szerepe van a Tregekben. Még érdekesebb, hogy a HD-betegek Tregjei korai sejtciklus-leállást mutattak, és apoptotikussá váltak. Ezek a jelenségek a p27Kip1 és a Bax fehérjék oxLDL által gátolt proteaszóma proteolitikus aktivitásának a következményei, amelyek mindegyike felhalmozódott a PHA-stimulált Tregekben in vitro. Így az urémiás betegek plazma oxLDL-je a Tregs-ciklus leállásának és a proteaszóma megváltozása révén történő apoptózisának kiváltója lehet. Továbbá azt találták, hogy mind a HD betegek urémiás széruma, mind az oxLDL idő- és koncentrációfüggő lefelé szabályozó hatást váltott ki a FOXP3 expressziójára. Ez azt jelenti, hogy a HD betegekben keringő Treg-ek a számuk csökkenése mellett alacsony FOXP3-szintet is expresszáltak sejtenként, és így nem sikerült elnyomni az effektorsejtek proliferációját.

Vizsgálatunkban a kutatók humán (krónikus HD-ben szenvedő ESKD-s betegek vagy HD-ben még nem szenvedő naiv urémiás betegek) CD4+ TCM gén- és fehérjeexpressziós profilozását és funkcionális vizsgálatait kívánják felhasználni a fenntartásuk vagy diszfunkciójuk hátterében álló mechanizmusok azonosítására. Eredményeink molekuláris alapot biztosítanak a CD4+ TCM azon képességéhez, hogy ellenálljon az apoptózisnak, és stabilan fennmaradjon a gazdaszervezetben, ezáltal hosszú távú védő immunitást biztosítva az újrafertőződés ellen. Ennek a hipotézisnek a teszteléséhez fontos lesz annak meghatározása, hogy a TCM-et termelő citokinek a memóriasejtek egy különálló alcsoportját képviselik-e, amelyek egy specifikus differenciálódási fenotípust expresszálnak. Másrészt a kutatók egy új membrán, nevezetesen a HCO 1100 segítségével elemzik a Tregs szerepét az urémiás betegekben.