Effekter av høy cut-off (HCO) hemodialyse på CD4+ T- og Treg-celler i sentralminne hos pasienter med nyresykdom i sluttstadiet

Kronisk hemodialyse (HD) har vært assosiert med endringer ikke bare i T-celleimmunitet, men også i lipidprofil. Bortsett fra deres immunfunksjon, kan sirkulerende T-celler delta aktivt i aterogenese, og behandlinger som tar sikte på å redusere T-celleaktivering og apoptose hos pasienter med ESRD reduserer risikoen for utvikling av kardiovaskulær sykdom.

Det finnes bevis for at HS-pasienter utsettes for økt oksidativt stress som initieres av generering av frie oksygenradikaler, hovedsakelig i vev og sannsynligvis i sirkulasjonen. De mest potente O2-genererende proteinene er oksidativt modifiserte lipoproteiner, hovedsakelig oksiderte (oxLDL). OxLDL har vist seg å utløse apoptose av endotelceller, makrofager og lymfocytter. Den patofysiologiske relevansen av oxLDL-indusert CD4+ T-celleapoptose hos HS-pasienter er imidlertid fortsatt usikker.

Tidligere funn inkludert våre har antydet at hos kroniske HS-pasienter vil en betydelig høy prosentandel av aktiverte CD4+ T-celler til slutt ikke proliferere, men blir apoptotiske. Induksjonen av aktivert CD4+ T-celleapoptose fra HD-pasienter var avhengig av Fas/FasL-ekspresjon, noe som fører til en cellekontaktform for sirkulerende CD4+ T-celle-selvskade. Videre viste etterforskerne at aktiverte CD4+ T-celler fra disse pasientene ikke reagerer tilstrekkelig på eksogen IL-2. Dette skyldes nedmodulering av overflate-IL-2-reseptor (IL-2R) beta- og gamma-underenhetsuttrykk, svekket IL-2-signaltransduksjon i CD4+ T-celler og/eller økte serumnivåer av løselig IL-2R (sIL-2R) . Dessuten kan in vivo sensibilisering for IL-2 eller lav syntese av endogen IL-2 i seg selv potensielt føre til økt følsomhet for T-celleapoptose. Redusert proliferasjonskapasitet til CD69+/CD4+ T-celler som var fra individer med normal nyrefunksjon og inkubert med serum fra kroniske HS-pasienter og restaurering av det med normalt serum tyder sterkt på at mediatorer som induseres av HS påvirker transduksjonsmekanismene i IL-2/IL -2R vei. Til slutt ser det ut til at IL-2 hemmer den apoptotiske prosessen i mange stadier ved å interagere med forskjellige proteiner. Derfor postulerte etterforskerne at hos HS-pasienter kan oksidativt stress som induseres av oxLDL øke CD4+ T-cellefølsomheten for Fas-mediert apoptose, delvis som en konsekvens av en HS-pasients spesifikke dysregulering av IL-2-ekspresjon. For å teste denne hypotesen, vurderte etterforskerne rollen til Fas og IL-2 i å formidle den oxLDL-induserte CD4+ T-celledysfunksjonen hos pasienter med ESRD.

Nylig har Meier et al. har vist at HS-pasienter viste en reduksjon i antall perifere tregs, som viste en redusert suppressorfunksjon. Tatt i betraktning oxLDL-effektene, ble den relative prosentandelen Tregs av den totale CD4-populasjonen signifikant redusert ved inkubering med oxLDL sammenlignet med en ikke-signifikant utarmende effekt på CD4+/CD25-T-celler. Forfatterne foreslår at oxLDL har en spesifikk rolle på Tregs. Mer interessant, Tregs fra HD-pasienter viste tidlig cellesyklusstans og ble apoptotisk. Disse fenomenene var konsekvensen av den oxLDL-hemmede proteasom-proteolytiske aktiviteten til p27Kip1- og Bax-proteiner, som begge akkumulerte i PHA-stimulerte Tregs in vitro. Dermed kan plasma oxLDL hos uremiske pasienter være utløseren av Tregs-syklusstans og apoptose gjennom proteasomendring. Videre fant de at både uremisk serum fra HS-pasienter og oxLDL utløste en tids- og konsentrasjonsavhengig nedregulerende effekt på uttrykket av FOXP3. Dette betyr at sirkulerende Tregs hos HS-pasienter, i tillegg til å være redusert i antall, også uttrykte lave nivåer av FOXP3 per celle, og dermed ikke klarte å undertrykke spredningen av effektorceller.

I vår studie ønsker etterforskerne å bruke gen- og proteinekspresjonsprofilering og funksjonelle analyser av humane (ESKD-pasienter på kronisk HD eller naive uremiske pasienter som ennå ikke er på HD) CD4+ TCM for å identifisere mekanismene som ligger til grunn for deres vedlikehold eller dysfunksjon. Resultatene våre vil gi et molekylært grunnlag for CD4+ TCMs kapasitet til å motstå apoptose og vedvare på en stabil måte i verten, og dermed gi langsiktig beskyttende immunitet mot reinfeksjon. For å teste denne hypotesen vil det være viktig å avgjøre om TCM-produserende cytokiner representerer en distinkt undergruppe av minneceller som uttrykker en spesifikk differensieringsfenotype. Til den andre delen vil etterforskerne analysere rollen som Tregs spiller hos uremiske pasienter som bruker en ny membran, nemlig HCO 1100.