Effecten van hemodialyse met hoge afkapwaarde (HCO) op CD4+ T- en Treg-cellen in het centrale geheugen bij patiënten met nierziekte in het eindstadium

Chronische hemodialyse (HD) is in verband gebracht met veranderingen, niet alleen in de immuniteit van T-cellen, maar ook in het lipidenprofiel. Afgezien van hun immuunfunctie, kunnen circulerende T-cellen actief deelnemen aan atherogenese, en behandelingen die gericht zijn op het verminderen van T-celactivering en apoptose bij patiënten met ESRD verminderen het risico op de ontwikkeling van hart- en vaatziekten.

Er zijn aanwijzingen dat ZvH-patiënten worden blootgesteld aan verhoogde oxidatieve stress die wordt geïnitieerd door de vorming van vrije zuurstofradicalen, voornamelijk in weefsel en waarschijnlijk in de bloedsomloop. De krachtigste O2-genererende eiwitten zijn oxidatief gemodificeerde lipoproteïnen, voornamelijk geoxideerd (oxLDL). Van OxLDL is aangetoond dat het apoptose van endotheelcellen, macrofagen en lymfocyten veroorzaakt. De pathofysiologische relevantie van door oxLDL geïnduceerde CD4+ T-celapoptose bij ZvH-patiënten blijft echter onzeker.

Eerdere bevindingen, waaronder die van ons, hebben gesuggereerd dat bij chronische ZvH-patiënten een aanzienlijk hoog percentage geactiveerde CD4+ T-cellen uiteindelijk niet prolifereert maar apoptotisch wordt. De inductie van geactiveerde CD4+ T-cel-apoptose van ZvH-patiënten was afhankelijk van Fas/FasL-expressie, wat leidt tot een celcontactvorm van circulerende CD4+ T-cel zelfverwonding. Bovendien toonden de onderzoekers aan dat geactiveerde CD4+ T-cellen van deze patiënten niet adequaat reageren op exogeen IL-2. Dit komt door de downmodulatie van oppervlakte-IL-2-receptor (IL-2R) bèta- en gamma-subeenheidexpressie, verminderde IL-2-signaaltransductie in CD4+ T-cellen en/of verhoogde serumspiegels van oplosbaar IL-2R (sIL-2R) . Bovendien kan in vivo sensibilisatie voor IL-2 of een lage synthese van endogeen IL-2 zelf potentieel leiden tot verhoogde gevoeligheid voor T-celapoptose. Verminderde proliferatieve capaciteit van CD69+/CD4+ T-cellen afkomstig van personen met een normale nierfunctie en geïncubeerd met serum van chronische ZvH-patiënten en het herstel ervan door normaal serum suggereren sterk dat mediatoren die door de ZvH worden geïnduceerd de transductiemechanismen in de IL-2/IL beïnvloeden -2R-pad. Ten slotte lijkt IL-2 het apoptotische proces in veel stadia te remmen door interactie met verschillende eiwitten. Daarom veronderstelden de onderzoekers dat oxidatieve stress die wordt geïnduceerd door oxLDL bij ZvH-patiënten de gevoeligheid van CD4+ T-cellen voor Fas-gemedieerde apoptose kan verhogen, deels als gevolg van de specifieke ontregeling van IL-2-expressie bij een ZvH-patiënt. Om deze hypothese te testen, beoordeelden de onderzoekers de rol van Fas en IL-2 bij het mediëren van de oxLDL-geïnduceerde CD4+ T-celdisfunctie bij patiënten met ESRD.

Onlangs hebben Meier et al. hebben aangetoond dat ZvH-patiënten een vermindering van het aantal perifere Tregs vertoonden, wat een verminderde onderdrukkingsfunctie vertoonde. Gezien de oxLDL-effecten was het relatieve percentage Tregs van de totale CD4-populatie significant verminderd door incubatie met oxLDL in vergelijking met een niet-significant uitputtend effect op CD4+/CD25-T-cellen. De auteurs suggereren dat oxLDL een specifieke rol speelt bij Tregs. Interessanter is dat Tregs van ZvH-patiënten een vroege stopzetting van de celcyclus vertoonden en apoptotisch werden. Deze verschijnselen waren het gevolg van de oxLDL-geremde proteasoom-proteolytische activiteit van p27Kip1- en Bax-eiwitten, die beide zich in vitro ophoopten in PHA-gestimuleerde Tregs. Plasma-oxLDL bij uremische patiënten kan dus de trigger zijn van Tregs-cyclusstilstand en apoptose door proteasoomverandering. Bovendien ontdekten ze dat zowel uremisch serum van ZvH-patiënten als oxLDL een tijd- en concentratieafhankelijk neerwaarts regulerend effect veroorzaakten op de expressie van FOXP3. Dit betekent dat circulerende Tregs bij ZvH-patiënten niet alleen in aantal verminderd zijn, maar ook lage niveaus van FOXP3 per cel tot expressie brachten en dus de proliferatie van effectorcellen niet konden onderdrukken.

In onze studie willen de onderzoekers gen- en eiwitexpressieprofilering en functionele assays van menselijke (ESKD-patiënten met chronische ZvH of naïeve uremische patiënten die nog geen ZvH hebben) CD4+ TCM gebruiken om de mechanismen te identificeren die ten grondslag liggen aan hun onderhoud of disfunctie. Onze resultaten zullen een moleculaire basis bieden voor het vermogen van CD4+ TCM om apoptose te weerstaan ​​en op een stabiele manier in de gastheer te blijven bestaan, waardoor langdurige beschermende immuniteit tegen herinfectie wordt verleend. Om deze hypothese te testen, zal het belangrijk zijn om te bepalen of TCM-producerende cytokines een afzonderlijke subset van geheugencellen vertegenwoordigen die een specifiek differentiatiefenotype tot expressie brengen. Aan de andere kant zullen de onderzoekers de rol van Tregs bij uremische patiënten analyseren met behulp van een nieuw membraan, namelijk HCO 1100.