High Cut-off (HCO) hemodialyysin vaikutukset keskusmuistin CD4+ T- ja Treg-soluihin potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus

Krooninen hemodialyysi (HD) on liitetty muutoksiin T-soluimmuniteetin lisäksi myös lipidiprofiilissa. Immuunitoiminnan lisäksi kiertävät T-solut voivat osallistua aktiivisesti aterogeneesiin, ja hoidot, joilla pyritään vähentämään T-solujen aktivaatiota ja apoptoosia ESRD-potilailla, vähentävät sydän- ja verisuonitautien kehittymisen riskiä.

On olemassa näyttöä siitä, että HD-potilaat altistuvat lisääntyneelle oksidatiiviselle stressille, joka alkaa happivapaiden radikaalien muodostumisesta pääasiassa kudoksissa ja todennäköisesti verenkierrossa. Tehokkaimpia O2:ta tuottavia proteiineja ovat oksidatiivisesti modifioidut lipoproteiinit, pääasiassa hapettuneet (oxLDL). OxLDL:n on osoitettu laukaisevan endoteelisolujen, makrofagien ja lymfosyyttien apoptoosia. OxLDL-indusoidun CD4+ T-soluapoptoosin patofysiologinen merkitys HD-potilailla on kuitenkin edelleen epävarma.

Aiemmat löydökset, mukaan lukien meidän, ovat ehdottaneet, että kroonisissa HD-potilaissa merkittävästi suuri prosenttiosuus aktivoiduista CD4+ T-soluista ei lopulta proliferoi, vaan muuttuu apoptoottisiksi. Aktivoidun CD4+-T-soluapoptoosin induktio HD-potilailta oli riippuvainen Fas/FasL-ilmentymisestä, mikä johtaa solukontaktimuotoon kiertävien CD4+-T-solujen itsensä vahingoittamiseen. Lisäksi tutkijat osoittivat, että näiden potilaiden aktivoidut CD4+ T-solut eivät reagoi riittävästi eksogeeniseen IL-2:een. Tämä johtuu pinnan IL-2-reseptorin (IL-2R) beeta- ja gamma-alayksikön ilmentymisen vähenemisestä, heikentyneestä IL-2-signaalitransduktiosta CD4+ T-soluissa ja/tai liukoisen IL-2R:n (sIL-2R) kohonneista seerumipitoisuuksista. . Lisäksi in vivo herkistyminen IL-2:lle tai endogeenisen IL-2:n alhainen synteesi voi mahdollisesti johtaa lisääntyneeseen herkkyyteen T-soluapoptoosille. CD69+/CD4+ T-solujen vähentynyt lisääntymiskyky, jotka olivat peräisin yksilöistä, joilla on normaali munuaisten toiminta ja joita inkuboitiin kroonisten HD-potilaiden seerumin kanssa ja sen palautuminen normaalilla seerumilla viittaavat vahvasti siihen, että HD:n indusoimat välittäjät vaikuttavat transduktiomekanismeihin IL-2/IL:ssä -2R-reitti. Lopuksi, IL-2 näyttää inhiboivan apoptoottista prosessia monissa vaiheissa olemalla vuorovaikutuksessa erilaisten proteiinien kanssa. Siksi tutkijat olettivat, että HD-potilailla oxLDL:n indusoima oksidatiivinen stressi voi lisätä CD4+ T-solujen herkkyyttä Fas-välitteiselle apoptoosille, mikä on osittain seurausta HD-potilaan spesifisen IL-2:n ilmentymisen epäsäännöllisyydestä. Tämän hypoteesin testaamiseksi tutkijat arvioivat Fas:n ja IL-2:n roolin oxLDL:n aiheuttaman CD4+ T-solujen toimintahäiriön välittämisessä ESRD-potilailla.

Äskettäin Meier et ai. ovat osoittaneet, että HD-potilailla perifeeristen Tregien määrä väheni, mikä osoitti vähentynyttä suppressoritoimintoa. Ottaen huomioon oxLDL-vaikutukset, Tregien suhteellinen prosenttiosuus CD4-populaatiosta pieneni merkittävästi oxLDL:n kanssa inkuboimalla verrattuna CD4+/CD25-T-soluihin kohdistuvaan ei-merkittävään tuhoavaan vaikutukseen. Kirjoittajat ehdottavat, että oxLDL:llä on erityinen rooli Tregeissä. Mielenkiintoisempaa on, että HD-potilaiden Tregit osoittivat varhaisen solusyklin pysähtymisen ja niistä tuli apoptoottisia. Nämä ilmiöt olivat seurausta p27Kip1- ja Bax-proteiinien oxLDL-inhiboimasta proteasomin proteolyyttisesta aktiivisuudesta, jotka molemmat kertyvät PHA-stimuloituihin Tregiin in vitro. Siten plasman oxLDL ureemisilla potilailla saattaa laukaista Tregs-syklin pysähtymisen ja apoptoosin proteasomimuutosten kautta. Lisäksi he havaitsivat, että sekä HD-potilaiden ureeminen seerumi että oxLDL laukaisivat ajasta ja pitoisuudesta riippuvan säätelevän vaikutuksen FOXP3:n ilmentymiseen. Tämä tarkoittaa, että verenkierrossa olevat Tregit HD-potilailla vähentyneen määrän lisäksi myös ilmensivät alhaisia ​​FOXP3-tasoja solua kohden, eivätkä ne siten pystyneet estämään efektorisolujen proliferaatiota.

Tutkimuksessamme tutkijat haluavat käyttää geenien ja proteiinien ilmentymisen profilointia ja toiminnallisia määrityksiä ihmisen (ESKD-potilaat, joilla on krooninen HD tai naiiveja ureemiset potilaat, jotka eivät vielä ole HD:ssä) CD4+ TCM tunnistaakseen niiden ylläpidon tai toimintahäiriön taustalla olevat mekanismit. Tuloksemme tarjoavat molekulaarisen perustan CD4+ TCM:n kyvylle vastustaa apoptoosia ja pysyä stabiilisti isännässä, mikä antaa pitkäaikaisen suojaavan immuniteetin uudelleeninfektiota vastaan. Tämän hypoteesin testaamiseksi on tärkeää määrittää, edustavatko TCM:ää tuottavat sytokiinit erillistä muistisolujen alajoukkoa, jotka ilmentävät spesifistä erilaistumisfenotyyppiä. Toisaalta tutkijat analysoivat Tregin roolia ureemisilla potilailla käyttämällä uutta kalvoa, nimittäin HCO 1100:a.