Влияние гемодиализа с высокой отсечкой (HCO) на CD4+ T- и Treg-клетки центральной памяти у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности

Хронический гемодиализ (ГД) связан с изменениями не только Т-клеточного иммунитета, но и липидного профиля. Помимо своей иммунной функции, циркулирующие Т-клетки могут активно участвовать в атерогенезе, а лечение, направленное на снижение активации Т-клеток и апоптоза у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Имеются данные о том, что пациенты с БХ подвергаются повышенному окислительному стрессу, который инициируется образованием свободных радикалов кислорода, в основном в тканях и, возможно, в кровообращении. Наиболее мощными белками, генерирующими O2, являются окислительно модифицированные липопротеины, в основном окисленные (оксЛПНП). Было показано, что OxLDL запускает апоптоз эндотелиальных клеток, макрофагов и лимфоцитов. Однако патофизиологическая значимость индуцированного oxLDL апоптоза CD4+ T-клеток у пациентов с HD остается неопределенной.

Предыдущие результаты, в том числе наши, показали, что у хронических пациентов с БХ значительно высокий процент активированных CD4+ Т-клеток в конечном итоге не пролиферирует, а становится апоптотическим. Индукция апоптоза активированных CD4+ Т-клеток у пациентов с БХ зависела от экспрессии Fas/FasL, что приводит к контактной форме циркулирующих CD4+ Т-клеток к самоповреждению. Кроме того, исследователи показали, что активированные CD4+ Т-клетки у этих пациентов не в состоянии адекватно реагировать на экзогенный ИЛ-2. Это связано со снижением экспрессии бета- и гамма-субъединиц поверхностного рецептора IL-2 (IL-2R), нарушением передачи сигнала IL-2 в CD4+ T-клетках и/или повышением уровня растворимого IL-2R (sIL-2R) в сыворотке крови. . Более того, сенсибилизация in vivo к ИЛ-2 или низкий синтез эндогенного ИЛ-2 сами по себе потенциально могут приводить к повышенной чувствительности к апоптозу Т-клеток. Снижение пролиферативной способности CD69+/CD4+ Т-клеток, полученных от людей с нормальной функцией почек и инкубированных с сывороткой пациентов с хроническим БХ, и ее восстановление нормальной сывороткой убедительно свидетельствует о том, что медиаторы, индуцируемые БХ, влияют на механизмы трансдукции в ИЛ-2/ИЛ. -2R путь. Наконец, IL-2, по-видимому, ингибирует процесс апоптоза на многих стадиях, взаимодействуя с различными белками. Таким образом, исследователи предположили, что у пациентов с БХ окислительный стресс, вызванный oxLDL, может повышать чувствительность Т-клеток CD4+ к Fas-опосредованному апоптозу, отчасти вследствие специфического нарушения регуляции экспрессии IL-2 у пациентов с БХ. Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи оценили роль Fas и IL-2 в опосредовании индуцированной oxLDL дисфункции CD4+ T-клеток у пациентов с ESRD.

Недавно Мейер и соавт. показали, что у пациентов с БХ наблюдается снижение количества периферических Treg, что свидетельствует о сниженной супрессорной функции. Принимая во внимание эффекты oxLDL, относительный процент Treg от общей популяции CD4 был значительно снижен при инкубации с oxLDL по сравнению с незначительным эффектом истощения CD4+/CD25-T-клеток. Авторы предполагают, что oxLDL играют специфическую роль в Treg. Что еще более интересно, Treg у пациентов с БХ демонстрировали раннюю остановку клеточного цикла и становились апоптотическими. Эти явления были следствием ингибируемой oxLDL протеасомной протеолитической активности белков p27Kip1 и Bax, оба из которых накапливались в стимулированных PHA Treg in vitro. Таким образом, oxLDL в плазме у пациентов с уремией может быть триггером остановки цикла Tregs и апоптоза посредством изменения протеасом. Кроме того, они обнаружили, что как уремическая сыворотка от пациентов с БХ, так и oxLDL вызывали зависящее от времени и концентрации подавляющее действие на экспрессию FOXP3. Это означает, что циркулирующие Treg у пациентов с БХ, в дополнение к уменьшению количества, также экспрессируют низкие уровни FOXP3 на клетку и, таким образом, не могут подавить пролиферацию эффекторных клеток.

В нашем исследовании исследователи хотят использовать профилирование экспрессии генов и белков и функциональные анализы CD4+ TCM человека (пациенты с ESKD на хроническом HD или наивные пациенты с уремией, еще не на HD) для определения механизмов, лежащих в основе их поддержания или дисфункции. Наши результаты обеспечат молекулярную основу способности CD4+ TCM противостоять апоптозу и стабильно сохраняться в организме хозяина, тем самым обеспечивая долгосрочный защитный иммунитет против повторного заражения. Чтобы проверить эту гипотезу, будет важно определить, представляют ли ТКМ, продуцирующие цитокины, отдельную подгруппу клеток памяти, экспрессирующих специфический фенотип дифференцировки. С другой стороны, исследователи проанализируют роль Treg у пациентов с уремией, используя новую мембрану, а именно HCO 1100.