Effetti dell'emodialisi con cut-off alto (HCO) sulle cellule CD4+ T e Treg della memoria centrale nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale

L'emodialisi cronica (HD) è stata associata a cambiamenti non solo nell'immunità delle cellule T ma anche nel profilo lipidico. Oltre alla loro funzione immunitaria, le cellule T circolanti possono partecipare attivamente all'aterogenesi e i trattamenti che mirano a ridurre l'attivazione delle cellule T e l'apoptosi nei pazienti con ESRD riducono il rischio di sviluppo di malattie cardiovascolari.

Esistono prove che i pazienti con MH sono esposti a un maggiore stress ossidativo che viene avviato dalla generazione di radicali liberi dell'ossigeno, principalmente nei tessuti e probabilmente nella circolazione. Le più potenti proteine ​​generatrici di O2 sono le lipoproteine ​​ossidativamente modificate, principalmente ossidate (oxLDL). OxLDL ha dimostrato di innescare l'apoptosi di cellule endoteliali, macrofagi e linfociti. Tuttavia, la rilevanza fisiopatologica dell'apoptosi delle cellule T CD4+ indotta da oxLDL nei pazienti con MH rimane incerta.

Precedenti scoperte, inclusa la nostra, hanno suggerito che nei pazienti con MH cronica, una percentuale significativamente elevata di cellule T CD4+ attivate alla fine non prolifera ma diventa apoptotica. L'induzione dell'apoptosi delle cellule T CD4+ attivate dai pazienti con MH dipendeva dall'espressione Fas/FasL, che porta a una forma di contatto cellulare di autolesionismo delle cellule T CD4+ circolanti. Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato che le cellule T CD4+ attivate di questi pazienti non rispondono adeguatamente all'IL-2 esogena. Ciò è dovuto alla downmodulazione dell'espressione delle subunità beta e gamma del recettore IL-2 di superficie (IL-2R), alla compromissione della trasduzione del segnale di IL-2 nelle cellule T CD4+ e/o all'aumento dei livelli sierici di IL-2R solubile (sIL-2R) . Inoltre, la sensibilizzazione in vivo all'IL-2 o la bassa sintesi di IL-2 endogena, possono potenzialmente portare a una maggiore sensibilità all'apoptosi delle cellule T. La ridotta capacità proliferativa delle cellule T CD69+/CD4+ che provenivano da individui con funzione renale normale e incubate con siero di pazienti con MH cronica e il suo ripristino da parte di siero normale suggeriscono fortemente che i mediatori indotti dalla MH influenzino i meccanismi di trasduzione nell'IL-2/IL percorso -2R. Infine, IL-2 sembra inibire il processo apoptotico in molte fasi interagendo con varie proteine. Pertanto, i ricercatori hanno ipotizzato che, nei pazienti con MH, lo stress ossidativo indotto da oxLDL possa aumentare la sensibilità delle cellule T CD4+ all'apoptosi mediata da Fas, in parte come conseguenza della specifica disregolazione dell'espressione di IL-2 di un paziente con MH. Per verificare questa ipotesi, i ricercatori hanno valutato il ruolo di Fas e IL-2 nella mediazione della disfunzione delle cellule T CD4+ indotta da oxLDL nei pazienti con ESRD.

Recentemente, Meier et al. hanno dimostrato che i pazienti con MH hanno mostrato una riduzione del numero di Treg periferiche, che hanno mostrato una ridotta funzione di soppressione. Considerando gli effetti oxLDL, la percentuale relativa di Treg della popolazione CD4 totale è stata significativamente ridotta dall'incubazione con oxLDL rispetto a un effetto di deplezione non significativo sulle cellule T CD4+/CD25-. Gli autori suggeriscono che oxLDL abbia un ruolo specifico su Tregs. Più interessante, le Treg dei pazienti con MH hanno mostrato un arresto precoce del ciclo cellulare e sono diventate apoptotiche. Questi fenomeni erano la conseguenza dell'attività proteolitica del proteasoma inibita da oxLDL delle proteine ​​p27Kip1 e Bax, entrambe accumulate nelle Treg stimolate da PHA in vitro. Pertanto, l'oxLDL plasmatico nei pazienti uremici potrebbe essere il fattore scatenante dell'arresto del ciclo di Tregs e dell'apoptosi attraverso l'alterazione del proteasoma. Inoltre, hanno scoperto che sia il siero uremico di pazienti con MH che l'oxLDL hanno innescato un effetto down-regulator dipendente dal tempo e dalla concentrazione sull'espressione di FOXP3. Ciò significa che le Treg circolanti nei pazienti con MH, oltre ad essere ridotte di numero, esprimevano anche bassi livelli di FOXP3 per cellula, e quindi non riuscivano a sopprimere la proliferazione delle cellule effettrici.

Nel nostro studio, i ricercatori vogliono utilizzare la profilazione dell'espressione genica e proteica e i saggi funzionali di CD4 + TCM umani (pazienti ESKD su HD cronico o pazienti uremici naive non ancora su HD) per identificare i meccanismi alla base del loro mantenimento o disfunzione. I nostri risultati forniranno una base molecolare per la capacità del TCM CD4+ di resistere all'apoptosi e di persistere in modo stabile nell'ospite, conferendo così un'immunità protettiva a lungo termine contro la reinfezione. Per testare questa ipotesi, sarà importante determinare se le citochine che producono TCM rappresentano un sottoinsieme distinto di cellule di memoria che esprimono uno specifico fenotipo di differenziazione. Dall'altra parte i ricercatori analizzeranno il ruolo svolto da Tregs nei pazienti uremici utilizzando una nuova membrana, ovvero HCO 1100.