말기 신장 질환 환자의 중추기억 CD4+ T 및 Treg 세포에 대한 HCO(High Cut-off) 혈액투석의 효과

만성 혈액투석(HD)은 T 세포 면역뿐만 아니라 지질 프로필의 변화와도 관련이 있습니다. 면역 기능과는 별개로, 순환하는 T 세포는 죽종 형성에 적극적으로 참여할 수 있으며 ESRD 환자의 T 세포 활성화 및 세포 사멸을 감소시키는 것을 목표로 하는 치료는 심혈관 질환 발병 위험을 감소시킵니다.

헌팅턴병 환자가 주로 조직과 아마도 순환계에서 산소 자유 라디칼 생성에 의해 개시되는 강화된 산화 스트레스에 노출된다는 증거가 존재합니다. 가장 강력한 O2 생성 단백질은 주로 산화된(oxLDL) 산화적으로 변형된 지단백질입니다. OxLDL은 내피 세포, 대식세포 및 림프구의 세포사멸을 유발하는 것으로 나타났습니다. 그러나 HD 환자에서 oxLDL 유도 CD4+ T 세포 세포자살의 병태생리학적 관련성은 불확실합니다.

우리를 포함한 이전 연구 결과는 만성 헌팅턴병 환자에서 상당히 높은 비율의 활성화된 CD4+ T 세포가 궁극적으로 증식하지 않고 세포사멸이 된다고 제안했습니다. 헌팅턴병 환자의 활성화된 CD4+ T 세포 아폽토시스의 유도는 Fas/FasL 발현에 의존했으며, 이는 순환하는 CD4+ T 세포 자해의 세포 접촉 형태로 이어집니다. 또한 연구자들은 이들 환자의 활성화된 CD4+ T 세포가 외인성 IL-2에 적절하게 반응하지 못한다는 것을 보여주었습니다. 이는 표면 IL-2 수용체(IL-2R) 베타 및 감마 서브유닛 발현의 하향 조절, CD4+ T 세포에서 손상된 IL-2 신호 전달 및/또는 가용성 IL-2R(sIL-2R)의 혈청 수준 증가 때문입니다. . 더욱이, IL-2에 대한 생체 내 민감화 또는 내인성 IL-2의 낮은 합성 자체는 잠재적으로 T 세포 아폽토시스에 대한 민감성을 증가시킬 수 있습니다. 정상적인 신장 기능을 가진 개체에서 얻은 CD69+/CD4+ T 세포의 증식 능력 감소와 만성 헌팅턴병 환자의 혈청과 함께 배양하고 정상 혈청에 의한 회복은 헌팅턴병에 의해 유도된 매개체가 IL-2/IL의 형질도입 메커니즘에 영향을 미친다는 것을 강력하게 시사합니다. -2R 경로. 마지막으로, IL-2는 다양한 단백질과 상호작용하여 여러 단계에서 세포사멸 과정을 억제하는 것으로 보입니다. 따라서 연구자들은 HD 환자에서 oxLDL에 의해 유도된 산화 스트레스가 부분적으로 HD 환자의 IL-2 발현의 특정 조절 장애의 결과로 Fas 매개 세포사멸에 대한 CD4+ T 세포 민감성을 증가시킬 수 있다고 가정했습니다. 이 가설을 테스트하기 위해 연구자들은 ESRD 환자에서 oxLDL로 유발된 CD4+ T 세포 기능 장애를 매개하는 Fas와 IL-2의 역할을 평가했습니다.

최근에 Meier et al. HD 환자는 억제 기능이 감소한 말초 Treg의 수가 감소한 것으로 나타났습니다. oxLDL 효과를 고려할 때, CD4+/CD25-T 세포에 대한 중요하지 않은 고갈 효과와 비교하여 oxLDL과의 배양에 의해 총 CD4 집단의 Treg의 상대적 비율이 상당히 감소했습니다. 저자는 oxLDL이 Treg에서 특정한 역할을 한다고 제안합니다. 더 흥미롭게도, HD 환자의 Treg는 초기 세포 주기 정지를 나타내고 세포사멸이 되었습니다. 이러한 현상은 p27Kip1 및 Bax 단백질의 oxLDL 억제 프로테아좀 단백질 분해 활성의 결과였으며, 둘 다 시험관 내에서 PHA 자극 Treg에 축적되었습니다. 따라서, 요독증 환자의 혈장 oxLDL은 프로테아좀 변형을 통한 Treg 주기 정지 및 세포자멸사를 유발할 수 있습니다. 또한 그들은 HD 환자의 요독 혈청과 oxLDL이 모두 FOXP3 발현에 대한 시간 및 농도 의존적 ​​하향 조절 효과를 유발한다는 것을 발견했습니다. 이것은 HD 환자에서 순환하는 Treg가 수적으로 감소하는 것 외에도 세포당 낮은 수준의 FOXP3를 발현하여 이펙터 세포의 증식을 억제하지 못함을 의미합니다.

본 연구에서 조사관은 인간(만성 헌팅턴병에 걸린 ESKD 환자 또는 아직 헌팅턴병에 걸리지 않은 순진한 요독증 환자) CD4+ TCM의 유전자 및 단백질 발현 프로파일링 및 기능 분석을 사용하여 유지 또는 기능 장애의 기본 메커니즘을 식별하기를 원합니다. 우리의 결과는 CD4+ TCM이 아폽토시스에 저항하고 숙주에서 안정적인 방식으로 지속되어 재감염에 대한 장기 보호 면역을 부여하는 능력에 대한 분자 기반을 제공할 것입니다. 이 가설을 테스트하기 위해 TCM 생성 사이토카인이 특정 분화 표현형을 발현하는 기억 세포의 별개의 하위 집합을 나타내는지 여부를 결정하는 것이 중요합니다. 다른 부분에서 조사관은 새로운 멤브레인, 즉 HCO 1100을 사용하여 요독증 환자에서 Treg가 수행하는 역할을 분석할 것입니다.