Wpływ hemodializy z wysokim odcięciem (HCO) na komórki T i Treg CD4+ w centralnej pamięci u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek

Przewlekła hemodializa (HD) wiąże się ze zmianami nie tylko w odporności limfocytów T, ale także w profilu lipidowym. Poza funkcją immunologiczną krążące limfocyty T mogą aktywnie uczestniczyć w aterogenezie, a terapie mające na celu zmniejszenie aktywacji i apoptozy limfocytów T u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek zmniejszają ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.

Istnieją dowody na to, że pacjenci z HD są narażeni na zwiększony stres oksydacyjny, który jest inicjowany przez wytwarzanie wolnych rodników tlenowych, głównie w tkankach i prawdopodobnie w krążeniu. Białka najsilniej generujące O2 to lipoproteiny modyfikowane oksydacyjnie, głównie utlenione (oxLDL). Wykazano, że OxLDL wyzwala apoptozę komórek śródbłonka, makrofagów i limfocytów. Jednak znaczenie patofizjologiczne indukowanej przez oxLDL apoptozy limfocytów T CD4+ u pacjentów HD pozostaje niepewne.

Wcześniejsze odkrycia, w tym nasze, sugerowały, że u pacjentów z przewlekłą HD znacznie wysoki odsetek aktywowanych komórek T CD4 + ostatecznie nie proliferuje, ale ulega apoptozie. Indukcja apoptozy aktywowanych limfocytów T CD4+ u pacjentów z HD była zależna od ekspresji Fas/FasL, co prowadzi do kontaktowej postaci samouszkodzeń krążących limfocytów T CD4+. Ponadto badacze wykazali, że aktywowane limfocyty T CD4+ od tych pacjentów nie reagują odpowiednio na egzogenną IL-2. Jest to spowodowane zmniejszeniem ekspresji podjednostek beta i gamma powierzchniowego receptora IL-2 (IL-2R), upośledzoną transdukcją sygnału IL-2 w limfocytach T CD4+ i (lub) zwiększonym stężeniem rozpuszczalnego IL-2R (sIL-2R) w surowicy. . Co więcej, uczulenie in vivo na IL-2 lub niska synteza endogennej IL-2, same w sobie potencjalnie mogą prowadzić do zwiększonej wrażliwości na apoptozę limfocytów T. Zmniejszona zdolność proliferacyjna limfocytów T CD69+/CD4+ pochodzących od osób z prawidłową czynnością nerek i inkubowanych z surowicą od pacjentów z przewlekłą HD oraz jej przywrócenie przez normalną surowicę silnie sugeruje, że mediatory indukowane przez HD wpływają na mechanizmy transdukcji w IL-2/IL szlak -2R. Wreszcie, wydaje się, że IL-2 hamuje proces apoptozy na wielu etapach poprzez interakcje z różnymi białkami. Dlatego badacze postulowali, że u pacjentów z HD stres oksydacyjny wywołany przez oxLDL może zwiększać wrażliwość limfocytów T CD4+ na apoptozę za pośrednictwem Fas, częściowo w wyniku swoistej dysregulacji ekspresji IL-2 u pacjenta z HD. Aby przetestować tę hipotezę, badacze ocenili rolę Fas i IL-2 w pośredniczeniu w wywołanej przez oxLDL dysfunkcji limfocytów T CD4+ u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.

Ostatnio Meier i in. wykazali, że pacjenci HD wykazywali zmniejszenie liczby obwodowych Treg, co wykazywało zmniejszoną funkcję supresorową. Biorąc pod uwagę efekty oxLDL, względny procent Treg w całej populacji CD4 był znacznie zmniejszony przez inkubację z oxLDL w porównaniu z nieistotnym efektem wyczerpywania komórek T CD4+/CD25-. Autorzy sugerują, że oxLDL odgrywają specyficzną rolę w Treg. Co ciekawsze, Treg od pacjentów z HD wykazywały wczesne zatrzymanie cyklu komórkowego i ulegały apoptozie. Zjawiska te były konsekwencją hamowanej przez oxLDL aktywności proteolitycznej proteasomu białek p27Kip1 i Bax, z których oba gromadziły się w Treg stymulowanych PHA in vitro. Zatem oxLDL w osoczu u pacjentów z mocznicą może być wyzwalaczem zatrzymania cyklu Tregs i apoptozy poprzez zmianę proteasomu. Ponadto odkryli, że zarówno surowica mocznicowa od pacjentów HD, jak i oxLDL wywołały zależny od czasu i stężenia efekt regulacji w dół na ekspresję FOXP3. Oznacza to, że krążące Treg u pacjentów z HD, oprócz zmniejszenia liczby, również wyrażały niskie poziomy FOXP3 na komórkę, a zatem nie hamowały proliferacji komórek efektorowych.

W naszym badaniu badacze chcą wykorzystać profilowanie ekspresji genów i białek oraz testy funkcjonalne ludzkiego CD4+ TCM (pacjenci z ESKD na przewlekłą HD lub pacjenci z naiwną mocznicą jeszcze nie na HD) w celu zidentyfikowania mechanizmów leżących u podstaw ich utrzymania lub dysfunkcji. Nasze wyniki dostarczą molekularnych podstaw dla zdolności CD4+ TCM do opierania się apoptozie i utrzymywania się w sposób stabilny w gospodarzu, nadając w ten sposób długotrwałą odporność ochronną przed ponowną infekcją. Aby przetestować tę hipotezę, ważne będzie ustalenie, czy cytokiny wytwarzające TCM reprezentują odrębny podzbiór komórek pamięci wyrażających określony fenotyp różnicowania. Z drugiej strony badacze przeanalizują rolę odgrywaną przez Treg u pacjentów z mocznicą przy użyciu nowej membrany, czyli HCO 1100.