Efectos de la hemodiálisis de corte alto (HCO) en las células T y Treg CD4+ de memoria central en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal

La hemodiálisis crónica (HD) se ha asociado con cambios no solo en la inmunidad de las células T sino también en el perfil lipídico. Además de su función inmunitaria, las células T circulantes pueden participar activamente en la aterogénesis, y los tratamientos que tienen como objetivo reducir la activación y la apoptosis de las células T en pacientes con ESRD reducen el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares.

Existe evidencia de que los pacientes con HD están expuestos a un mayor estrés oxidativo iniciado por la generación de radicales libres de oxígeno, principalmente en los tejidos y probablemente en la circulación. Las proteínas generadoras de O2 más potentes son las lipoproteínas oxidativamente modificadas, principalmente oxidadas (oxLDL). Se ha demostrado que OxLDL desencadena la apoptosis de las células endoteliales, los macrófagos y los linfocitos. Sin embargo, la relevancia fisiopatológica de la apoptosis de células T CD4+ inducida por oxLDL en pacientes con EH sigue siendo incierta.

Hallazgos previos, incluido el nuestro, han sugerido que en pacientes con EH crónica, un porcentaje significativamente alto de células T CD4+ activadas finalmente no proliferan sino que se vuelven apoptóticas. La inducción de la apoptosis de los linfocitos T CD4+ activados de los pacientes con EH dependía de la expresión de Fas/FasL, lo que conduce a una forma de contacto celular de autolesión de los linfocitos T CD4+ circulantes. Además, los investigadores demostraron que las células T CD4+ activadas de estos pacientes no responden adecuadamente a la IL-2 exógena. Esto se debe a la modulación negativa de la expresión de las subunidades beta y gamma del receptor de IL-2 de superficie (IL-2R), alteración de la transducción de la señal de IL-2 en las células T CD4+ y/o aumento de los niveles séricos de IL-2R soluble (sIL-2R) . Además, la sensibilización in vivo a IL-2 o la baja síntesis de IL-2 endógena, pueden conducir potencialmente a una mayor sensibilidad a la apoptosis de las células T. La disminución de la capacidad proliferativa de las células T CD69+/CD4+ que procedían de individuos con función renal normal e incubadas con suero de pacientes con HD crónica y su restauración por el suero normal sugiere fuertemente que los mediadores inducidos por la HD afectan los mecanismos de transducción en la IL-2/IL -Vía 2R. Finalmente, la IL-2 parece inhibir el proceso apoptótico en muchas etapas al interactuar con varias proteínas. Por lo tanto, los investigadores postularon que, en pacientes con HD, el estrés oxidativo inducido por oxLDL puede aumentar la sensibilidad de las células T CD4+ a la apoptosis mediada por Fas, en parte como consecuencia de la desregulación específica de la expresión de IL-2 en un paciente con HD. Para probar esta hipótesis, los investigadores evaluaron el papel de Fas e IL-2 en la mediación de la disfunción de las células T CD4+ inducida por oxLDL en pacientes con ESRD.

Recientemente, Meier et al. han demostrado que los pacientes con EH mostraron una reducción en el número de Tregs periféricas, lo que mostró una función supresora reducida. Teniendo en cuenta los efectos de oxLDL, el porcentaje relativo de Tregs de la población total de CD4 se redujo significativamente mediante la incubación con oxLDL en comparación con un efecto de agotamiento no significativo en las células T CD4+/CD25-. Los autores sugieren que oxLDL tiene un papel específico en Tregs. Más interesante aún, las células Treg de pacientes con EH exhibieron una detención temprana del ciclo celular y se volvieron apoptóticas. Estos fenómenos fueron la consecuencia de la actividad proteolítica del proteosoma inhibida por oxLDL de las proteínas p27Kip1 y Bax, las cuales se acumularon en Tregs estimuladas por PHA in vitro. Por lo tanto, el oxLDL plasmático en pacientes urémicos podría ser el desencadenante de la detención del ciclo Tregs y la apoptosis a través de la alteración del proteasoma. Además, encontraron que tanto el suero urémico de pacientes con EH como el LDLox desencadenaron un efecto de regulación negativa dependiente del tiempo y la concentración en la expresión de FOXP3. Esto significa que las Treg circulantes en pacientes con EH, además de reducirse en número, también expresaron niveles bajos de FOXP3 por célula y, por lo tanto, no lograron suprimir la proliferación de células efectoras.

En nuestro estudio, los investigadores quieren utilizar perfiles de expresión de genes y proteínas y ensayos funcionales de TCM CD4+ humanos (pacientes con ERT en HD crónica o pacientes urémicos ingenuos que aún no reciben HD) para identificar los mecanismos subyacentes a su mantenimiento o disfunción. Nuestros resultados proporcionarán una base molecular para la capacidad de la MTC CD4+ para resistir la apoptosis y persistir de manera estable en el huésped, lo que le confiere una inmunidad protectora a largo plazo contra la reinfección. Para probar esta hipótesis, será importante determinar si las citoquinas productoras de TCM representan un subconjunto distinto de células de memoria que expresan un fenotipo de diferenciación específico. Por otro lado, los investigadores analizarán el papel que juegan las Treg en pacientes urémicos utilizando una nueva membrana, la HCO 1100.