Auswirkungen der High Cut-off (HCO)-Hämodialyse auf CD4+ T- und Treg-Zellen im zentralen Gedächtnis bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium

Chronische Hämodialyse (HD) wurde mit Veränderungen nicht nur der T-Zell-Immunität, sondern auch des Lipidprofils in Verbindung gebracht. Abgesehen von ihrer Immunfunktion können zirkulierende T-Zellen aktiv an der Atherogenese beteiligt sein, und Behandlungen, die darauf abzielen, die T-Zell-Aktivierung und Apoptose bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz zu reduzieren, verringern das Risiko für die Entwicklung einer Herz-Kreislauf-Erkrankung.

Es gibt Hinweise darauf, dass Huntington-Patienten einem erhöhten oxidativen Stress ausgesetzt sind, der durch die Bildung freier Sauerstoffradikale, hauptsächlich im Gewebe und wahrscheinlich im Kreislauf, ausgelöst wird. Die wirksamsten O2-erzeugenden Proteine ​​sind oxidativ modifizierte Lipoproteine, hauptsächlich oxidiert (oxLDL). OxLDL löst nachweislich die Apoptose von Endothelzellen, Makrophagen und Lymphozyten aus. Die pathophysiologische Relevanz der oxLDL-induzierten CD4+-T-Zell-Apoptose bei Huntington-Patienten bleibt jedoch ungewiss.

Frühere Erkenntnisse, einschließlich unserer, deuten darauf hin, dass bei Patienten mit chronischer Huntington-Krankheit ein signifikant hoher Prozentsatz aktivierter CD4+-T-Zellen letztendlich nicht proliferiert, sondern apoptotisch wird. Die Induktion der Apoptose aktivierter CD4+-T-Zellen bei Huntington-Patienten hing von der Fas/FasL-Expression ab, was zu einer Zellkontaktform der Selbstverletzung zirkulierender CD4+-T-Zellen führt. Darüber hinaus zeigten die Forscher, dass aktivierte CD4+-T-Zellen dieser Patienten nicht ausreichend auf exogenes IL-2 reagierten. Dies ist auf die Herabregulierung der Expression der Beta- und Gamma-Untereinheiten des Oberflächen-IL-2-Rezeptors (IL-2R), eine beeinträchtigte IL-2-Signaltransduktion in CD4+-T-Zellen und/oder erhöhte Serumspiegel von löslichem IL-2R (sIL-2R) zurückzuführen. . Darüber hinaus kann eine In-vivo-Sensibilisierung gegenüber IL-2 oder eine geringe Synthese von endogenem IL-2 möglicherweise selbst zu einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber T-Zell-Apoptose führen. Die verringerte Proliferationskapazität von CD69+/CD4+-T-Zellen, die von Personen mit normaler Nierenfunktion stammten und mit Serum von Patienten mit chronischer Huntington-Krankheit inkubiert wurden, und deren Wiederherstellung durch normales Serum lassen stark darauf schließen, dass Mediatoren, die durch die Huntington-Krankheit induziert werden, die Transduktionsmechanismen im IL-2/IL beeinflussen -2R-Weg. Schließlich scheint IL-2 den apoptotischen Prozess in vielen Stadien zu hemmen, indem es mit verschiedenen Proteinen interagiert. Daher postulierten die Forscher, dass bei Huntington-Patienten der durch oxLDL induzierte oxidative Stress die Empfindlichkeit der CD4+-T-Zellen gegenüber Fas-vermittelter Apoptose erhöhen könnte, teilweise als Folge der spezifischen Dysregulation der IL-2-Expression eines Huntington-Patienten. Um diese Hypothese zu testen, untersuchten die Forscher die Rolle von Fas und IL-2 bei der Vermittlung der oxLDL-induzierten CD4+-T-Zell-Dysfunktion bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz.

Kürzlich haben Meier et al. haben gezeigt, dass Huntington-Patienten eine Verringerung der Anzahl peripherer Tregs aufwiesen, was eine verringerte Suppressorfunktion zeigte. Unter Berücksichtigung der oxLDL-Effekte wurde der relative Prozentsatz der Tregs an der gesamten CD4-Population durch die Inkubation mit oxLDL signifikant reduziert, verglichen mit einem nicht signifikanten Depletionseffekt auf CD4+/CD25-T-Zellen. Die Autoren vermuten, dass oxLDL eine spezifische Rolle bei Tregs spielt. Interessanter ist, dass Tregs von Huntington-Patienten einen frühen Zellzyklusstillstand zeigten und apoptotisch wurden. Diese Phänomene waren die Folge der oxLDL-inhibierten Proteasom-proteolytischen Aktivität von p27Kip1- und Bax-Proteinen, die sich beide in PHA-stimulierten Tregs in vitro anreicherten. Daher könnte Plasma-oxLDL bei urämischen Patienten der Auslöser für den Stillstand des Treg-Zyklus und die Apoptose durch Proteasomveränderung sein. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass sowohl urämisches Serum von Huntington-Patienten als auch oxLDL einen zeit- und konzentrationsabhängigen herunterregulierenden Effekt auf die Expression von FOXP3 auslösten. Dies bedeutet, dass zirkulierende Tregs bei Huntington-Patienten nicht nur in ihrer Anzahl reduziert waren, sondern auch geringe Mengen an FOXP3 pro Zelle exprimierten und somit die Proliferation von Effektorzellen nicht unterdrücken konnten.

In unserer Studie möchten die Forscher die Erstellung von Gen- und Proteinexpressionsprofilen und Funktionstests an menschlichem CD4+ TCM (ESKD-Patienten mit chronischer Huntington-Krankheit oder naive urämische Patienten, die noch nicht an der Huntington-Krankheit leiden) verwenden, um die Mechanismen zu identifizieren, die ihrer Aufrechterhaltung oder Dysfunktion zugrunde liegen. Unsere Ergebnisse werden eine molekulare Grundlage für die Fähigkeit von CD4+ TCM liefern, Apoptose zu widerstehen und stabil im Wirt zu persistieren und so eine langfristige schützende Immunität gegen eine erneute Infektion zu verleihen. Um diese Hypothese zu testen, wird es wichtig sein zu bestimmen, ob TCM-produzierende Zytokine eine bestimmte Untergruppe von Gedächtniszellen darstellen, die einen spezifischen Differenzierungsphänotyp exprimieren. Zum anderen werden die Forscher die Rolle analysieren, die Tregs bei urämischen Patienten spielen, die eine neue Membran verwenden, nämlich HCO 1100.