Efeitos da Hemodiálise High Cut-off (HCO) nas Células CD4+ T e Treg da Memória Central em Pacientes com Doença Renal em Estágio Terminal

A hemodiálise (HD) crônica tem sido associada a alterações não apenas na imunidade das células T, mas também no perfil lipídico. Além de sua função imunológica, as células T circulantes podem participar ativamente da aterogênese, e os tratamentos que visam reduzir a ativação das células T e a apoptose em pacientes com insuficiência renal terminal reduzem o risco de desenvolvimento de doença cardiovascular.

Existem evidências de que os pacientes em HD estão expostos a estresse oxidativo aumentado que é iniciado pela geração de radicais livres de oxigênio, principalmente nos tecidos e provavelmente na circulação. As proteínas geradoras de O2 mais potentes são as lipoproteínas modificadas oxidativamente, principalmente as oxidadas (oxLDL). Foi demonstrado que OxLDL desencadeia a apoptose de células endoteliais, macrófagos e linfócitos. No entanto, a relevância fisiopatológica da apoptose de células T CD4+ induzida por LDL-ox em pacientes em HD permanece incerta.

Descobertas anteriores, incluindo as nossas, sugeriram que em pacientes com HD crônica, uma porcentagem significativamente alta de células T CD4+ ativadas não prolifera, mas se torna apoptótica. A indução de apoptose de células T CD4+ ativadas de pacientes em HD foi dependente da expressão de Fas/FasL, o que leva a uma forma de contato celular de autolesão de células T CD4+ circulantes. Além disso, os investigadores mostraram que as células T CD4+ ativadas desses pacientes não respondem adequadamente à IL-2 exógena. Isso se deve à modulação negativa da expressão da subunidade beta e gama do receptor de IL-2 de superfície (IL-2R), transdução de sinal de IL-2 prejudicada em células T CD4+ e/ou níveis séricos aumentados de IL-2R solúvel (sIL-2R) . Além disso, a sensibilização in vivo à IL-2 ou a baixa síntese de IL-2 endógena podem levar a uma maior sensibilidade à apoptose das células T. A diminuição da capacidade proliferativa de células T CD69+/CD4+ provenientes de indivíduos com função renal normal e incubadas com soro de pacientes crônicos em HD e sua restauração por soro normal sugerem fortemente que os mediadores induzidos pela HD afetam os mecanismos de transdução na IL-2/IL via -2R. Finalmente, a IL-2 parece inibir o processo apoptótico em vários estágios, interagindo com várias proteínas. Portanto, os investigadores postularam que, em pacientes em HD, o estresse oxidativo induzido por oxLDL pode aumentar a sensibilidade das células T CD4+ à apoptose mediada por Fas, em parte como consequência da desregulação específica da expressão de IL-2 de um paciente em HD. Para testar essa hipótese, os pesquisadores avaliaram o papel do Fas e da IL-2 na mediação da disfunção das células T CD4+ induzida por LDL-ox em pacientes com ESRD.

Recentemente, Meier et al. mostraram que pacientes em HD apresentaram uma redução no número de Tregs periféricos, que mostraram uma função supressora reduzida. Considerando os efeitos de oxLDL, a porcentagem relativa de Tregs da população total de CD4 foi significativamente reduzida pela incubação com oxLDL em comparação com um efeito de depleção não significativo nas células T CD4+/CD25-. Os autores sugerem que oxLDL tem um papel específico nas Tregs. Mais interessante, Tregs de pacientes em HD exibiram parada precoce do ciclo celular e tornaram-se apoptóticos. Esses fenômenos foram consequência da atividade proteolítica do proteassoma inibida por oxLDL das proteínas p27Kip1 e Bax, ambas acumuladas em Tregs estimuladas por PHA in vitro. Assim, oxLDL plasmático em pacientes urêmicos pode ser o gatilho da parada do ciclo de Tregs e apoptose através da alteração do proteassoma. Além disso, eles descobriram que tanto o soro urêmico de pacientes em HD quanto oxLDL desencadearam um efeito regulador negativo dependente do tempo e da concentração na expressão de FOXP3. Isso significa que Tregs circulantes em pacientes em HD, além de reduzidos em número, também expressam baixos níveis de FOXP3 por célula e, portanto, não conseguiram suprimir a proliferação de células efetoras.

No nosso estudo, os investigadores pretendem utilizar perfis de expressão de genes e proteínas e ensaios funcionais de TCM humano (doentes com ESKD em HD crónica ou doentes urémicos virgens que ainda não estão em HD) CD4+ para identificar os mecanismos subjacentes à sua manutenção ou disfunção. Nossos resultados fornecerão uma base molecular para a capacidade do CD4+ TCM de resistir à apoptose e persistir de maneira estável no hospedeiro, conferindo assim imunidade protetora de longo prazo contra a reinfecção. Para testar esta hipótese, será importante determinar se as citocinas produtoras de TCM representam um subconjunto distinto de células de memória que expressam um fenótipo de diferenciação específico. Por outro lado, os investigadores irão analisar o papel desempenhado pelas Tregs em doentes urémicos utilizando uma nova membrana, nomeadamente a HCO 1100.