Účinky hemodialýzy s vysokým limitem (HCO) na CD4+ T a Treg buňky centrální paměti u pacientů s onemocněním ledvin v konečném stádiu

Chronická hemodialýza (HD) je spojena se změnami nejen v imunitě T buněk, ale také v lipidovém profilu. Kromě jejich imunitní funkce se mohou cirkulující T buňky aktivně podílet na aterogenezi a léčby, jejichž cílem je snížit aktivaci a apoptózu T buněk u pacientů s ESRD, snižují riziko rozvoje kardiovaskulárního onemocnění.

Existují důkazy, že HD pacienti jsou vystaveni zvýšenému oxidačnímu stresu, který je iniciován tvorbou volných kyslíkových radikálů, hlavně ve tkáni a pravděpodobně v oběhu. Nejúčinnější proteiny generující O2 jsou oxidativně modifikované lipoproteiny, převážně oxidované (oxLDL). Bylo prokázáno, že OxLDL spouští apoptózu endoteliálních buněk, makrofágů a lymfocytů. Patofyziologický význam apoptózy CD4+ T buněk indukované oxLDL u HD pacientů však zůstává nejistý.

Předchozí zjištění včetně našich naznačovala, že u chronických HD pacientů významně vysoké procento aktivovaných CD4+ T buněk nakonec neproliferuje, ale stane se apoptotickým. Indukce aktivované apoptózy CD4+ T buněk u HD pacientů byla závislá na expresi Fas/FasL, což vede k buněčné kontaktní formě sebepoškozování cirkulujících CD4+ T buněk. Kromě toho výzkumníci ukázali, že aktivované CD4+ T buňky od těchto pacientů nereagují adekvátně na exogenní IL-2. To je způsobeno downmodulací exprese povrchového IL-2 receptoru (IL-2R) beta a gama podjednotky, zhoršenou transdukcí signálu IL-2 v CD4+ T buňkách a/nebo zvýšenými hladinami solubilního IL-2R (sIL-2R) v séru. . Kromě toho in vivo senzitizace k IL-2 nebo nízká syntéza endogenního IL-2, samy o sobě mohou potenciálně vést ke zvýšené citlivosti na apoptózu T buněk. Snížená proliferační kapacita CD69+/CD4+ T buněk, které pocházely od jedinců s normální funkcí ledvin a inkubované se sérem od chronických HD pacientů, a její obnova normálním sérem silně naznačuje, že mediátory, které jsou indukovány HD, ovlivňují transdukční mechanismy v IL-2/IL -2R dráha. Konečně se zdá, že IL-2 inhibuje apoptotický proces v mnoha fázích interakcí s různými proteiny. Proto výzkumníci předpokládali, že u HD pacientů může oxidační stres, který je indukován oxLDL, zvýšit citlivost CD4+ T buněk na apoptózu zprostředkovanou Fas, částečně jako důsledek specifické dysregulace exprese IL-2 u HD pacienta. Pro testování této hypotézy vyšetřovatelé hodnotili roli Fas a IL-2 při zprostředkování oxLDL-indukované dysfunkce CD4+ T buněk u pacientů s ESRD.

Nedávno Meier et al. prokázali, že HD pacienti vykazovali snížení počtu periferních Treg, což vykazovalo sníženou supresorovou funkci. S ohledem na účinky oxLDL bylo relativní procento Tregs z celkové populace CD4 významně sníženo inkubací s oxLDL ve srovnání s nevýznamným deplečním účinkem na CD4+/CD25- T buňky. Autoři naznačují, že oxLDL má na Tregs specifickou roli. Zajímavější je, že Tregs od HD pacientů vykazovaly brzkou zástavu buněčného cyklu a staly se apoptotickými. Tyto jevy byly důsledkem oxLDL-inhibované proteazomové proteolytické aktivity proteinů p27Kip1 a Bax, které se oba akumulovaly v PHA-stimulovaných Tregs in vitro. Plazmatický oxLDL u uremických pacientů tedy může být spouštěčem zástavy Tregs cyklu a apoptózy prostřednictvím alterace proteazomu. Dále zjistili, že jak uremické sérum od pacientů s HD, tak oxLDL spustily na čase a koncentraci závislý down-regulační účinek na expresi FOXP3. To znamená, že cirkulující Tregs u HD pacientů kromě snížení počtu také exprimovaly nízké hladiny FOXP3 na buňku, a tak nedokázaly potlačit proliferaci efektorových buněk.

V naší studii chtějí vědci použít profilování genové a proteinové exprese a funkční testy lidských (ESKD pacientů s chronickou HD nebo naivních uremických pacientů, kteří ještě nejsou na HD) CD4+ TCM k identifikaci mechanismů, které jsou základem jejich udržování nebo dysfunkce. Naše výsledky poskytnou molekulární základ pro schopnost CD4+ TCM odolávat apoptóze a přetrvávat stabilním způsobem v hostiteli, čímž propůjčí dlouhodobou ochrannou imunitu proti reinfekci. Pro testování této hypotézy bude důležité určit, zda cytokiny produkující TCM představují odlišnou podskupinu paměťových buněk exprimujících specifický diferenciační fenotyp. V další části budou vyšetřovatelé analyzovat roli, kterou hrají Tregs u uremických pacientů pomocí nové membrány, konkrétně HCO 1100.