Effets de l'hémodialyse à seuil élevé (HCO) sur les cellules CD4+ T et Treg de la mémoire centrale chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale

L'hémodialyse chronique (HD) a été associée à des modifications non seulement de l'immunité des lymphocytes T, mais également du profil lipidique. Outre leur fonction immunitaire, les lymphocytes T circulants peuvent participer activement à l'athérogenèse, et les traitements visant à réduire l'activation et l'apoptose des lymphocytes T chez les patients atteints d'IRT réduisent le risque de développement de maladies cardiovasculaires.

Il existe des preuves que les patients HD sont exposés à un stress oxydatif accru qui est initié par la génération de radicaux libres d'oxygène, principalement dans les tissus et probablement dans la circulation. Les protéines génératrices d'O2 les plus puissantes sont les lipoprotéines modifiées par oxydation, principalement oxydées (oxLDL). Il a été démontré que les OxLDL déclenchent l'apoptose des cellules endothéliales, des macrophages et des lymphocytes. Cependant, la pertinence physiopathologique de l'apoptose des lymphocytes T CD4+ induite par les oxLDL chez les patients MH reste incertaine.

Des découvertes antérieures, y compris les nôtres, ont suggéré que chez les patients MH chroniques, un pourcentage significativement élevé de lymphocytes T CD4+ activés ne prolifèrent finalement pas mais deviennent apoptotiques. L'induction de l'apoptose des lymphocytes T CD4+ activés chez les patients HD dépendait de l'expression de Fas/FasL, ce qui conduit à une forme de contact cellulaire d'automutilation des lymphocytes T CD4+ circulants. De plus, les chercheurs ont montré que les lymphocytes T CD4+ activés de ces patients ne répondent pas de manière adéquate à l'IL-2 exogène. Cela est dû à la modulation à la baisse de l'expression des sous-unités bêta et gamma du récepteur de l'IL-2 de surface (IL-2R), à la transduction altérée du signal de l'IL-2 dans les lymphocytes T CD4 + et / ou à l'augmentation des taux sériques d'IL-2R soluble (sIL-2R) . De plus, la sensibilisation in vivo à l'IL-2 ou la faible synthèse d'IL-2 endogène peuvent elles-mêmes potentiellement conduire à une sensibilité accrue à l'apoptose des lymphocytes T. La diminution de la capacité proliférative des cellules T CD69+/CD4+ provenant d'individus ayant une fonction rénale normale et incubées avec du sérum de patients MH chroniques et sa restauration par du sérum normal suggèrent fortement que les médiateurs induits par la MH affectent les mécanismes de transduction dans l'IL-2/IL voie -2R. Enfin, l'IL-2 semble inhiber le processus apoptotique à de nombreuses étapes en interagissant avec diverses protéines. Par conséquent, les chercheurs ont postulé que, chez les patients MH, le stress oxydatif induit par l'oxLDL peut augmenter la sensibilité des lymphocytes T CD4+ à l'apoptose médiée par Fas, en partie en raison de la dérégulation spécifique de l'expression de l'IL-2 chez un patient MH. Pour tester cette hypothèse, les chercheurs ont évalué le rôle de Fas et de l'IL-2 dans la médiation du dysfonctionnement des lymphocytes T CD4+ induit par l'oxLDL chez les patients atteints d'IRT.

Récemment, Meier et al. ont montré que les patients MH présentaient une réduction du nombre de Tregs périphériques, ce qui montrait une fonction suppressive réduite. Compte tenu des effets des oxLDL, le pourcentage relatif de Tregs de la population totale de CD4 a été significativement réduit par l'incubation avec les oxLDL par rapport à un effet de déplétion non significatif sur les lymphocytes T CD4+/CD25-. Les auteurs suggèrent que les oxLDL ont un rôle spécifique sur les Tregs. Plus intéressant encore, les Tregs des patients MH ont présenté un arrêt précoce du cycle cellulaire et sont devenus apoptotiques. Ces phénomènes étaient la conséquence de l'activité protéolytique du protéasome inhibée par les oxLDL des protéines p27Kip1 et Bax, toutes deux accumulées dans les Tregs stimulés par la PHA in vitro. Ainsi, les oxLDL plasmatiques chez les patients urémiques pourraient être le déclencheur de l'arrêt du cycle des Tregs et de l'apoptose par altération du protéasome. De plus, ils ont découvert que le sérum urémique des patients HD et l'oxLDL déclenchaient un effet de régulation à la baisse dépendant du temps et de la concentration sur l'expression de FOXP3. Cela signifie que les Tregs circulants chez les patients MH, en plus d'être réduits en nombre, exprimaient également de faibles niveaux de FOXP3 par cellule, et n'ont donc pas réussi à supprimer la prolifération des cellules effectrices.

Dans notre étude, les chercheurs souhaitent utiliser le profilage de l'expression génique et protéique et les tests fonctionnels de TCM CD4+ humain (patients ESKD en MH chronique ou patients urémiques naïfs pas encore en MH) pour identifier les mécanismes sous-jacents à leur maintien ou à leur dysfonctionnement. Nos résultats fourniront une base moléculaire pour la capacité du CD4+ TCM à résister à l'apoptose et à persister de manière stable chez l'hôte, conférant ainsi une immunité protectrice à long terme contre la réinfection. Pour tester cette hypothèse, il sera important de déterminer si les cytokines productrices de TCM représentent un sous-ensemble distinct de cellules mémoire exprimant un phénotype de différenciation spécifique. D'autre part, les chercheurs analyseront le rôle joué par les Tregs chez les patients urémiques à l'aide d'une nouvelle membrane, à savoir HCO 1100.